[發明專利]一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸的合成方法

在審

• 申請號: 201610217883.0
• 申請日: 2016-04-09
• 公開（公告）號: CN105693748A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 王文秀;吳金躍
• 申請（專利權）人: 浙江沙星醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D501/59
• 分類號: C07D501/59;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化合物合成方法領域，具體涉及一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧 酸的合成方法。

背景技術

7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸是制備抗生素頭孢克洛的關鍵母核，簡稱 7-ACCA，但目前我國生產7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸的工藝尚不成熟，收率 低，成本高，使頭孢克洛的生產受到制約。在申請公布號為CN102220403B的 專利中所述的工藝路線中，所用起始原料價格貴，收率低，成本高。在申請公 布號為CN103387584A、CN103694257A的專利中所述的制備方法中，所用原 料貴，成本高。在申請專利號為US4064343的專利中收率低，成本高。在申請 專利號為US4079181的專利中雖已公開了采用一鍋法由化合物A合成化合物B， 但其收率偏低，只有71％。

發明內容

為了解決現有技術存在的上述問題，本發明的目的在于提供了一種7-氨基 -3-氯-3-頭孢-4-羧酸的合成方法。

本發明所采用的技術方案為：一種7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-羧酸的合成方法， 具體包括以下步驟：①一鍋法：以化合物A為原料，通過酰化、烯胺化、溴代、 環合，一鍋法得化合物B:

②一鍋法：以化合物B為原料，通過氯代、脫C-7位的苯乙酰基得化合物C:

③還原：以化合物C為原料，通過脫C-4位的對硝基芐基得化合物D:

其中，步驟①酰化反應中選用的堿為有機堿三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶中的 任意一種，優選三乙胺。

所述步驟①中化合物A：嗎啉(morpholine)摩爾比為1：1～1.5，優選為 1：1.1。

所述步驟①酰化反應中選用化合物A：對甲苯磺酰氯(TsCl)：三乙胺的摩爾 比為1：1～1.5：1～5，優選為1：1.1：2.5。

所述步驟①溴代反應中選用的堿為N-甲基嗎啉，吡啶，嗎啉，優選為嗎啉。

所述步驟①溴代反應中選用化合物A：溴素：嗎啉為1：1～1.5：1～2，優選 為1：1：1.1。

所述步驟①反應中選用的季銨鹽(quaternary-N)催化劑為十二烷基三甲基 氯化銨，其用量為化合物A質量的0.04～0.08倍，優選為0.06倍。

所述步驟②反應中選用的氯代和脫C-7位的苯乙酰基試劑二氯亞磷酸三苯 酯。

所述步驟③反應中選用的還原劑為鋅粉與混合液，化合物C與鋅粉摩爾比 為1：4～9，優選為1：7。

所述步驟③反應中選用的鋅粉質量g：混合液體積mL比為1：1.85～2.90， 優選為1：2.6。

所述步驟③混合液按體積比濃鹽酸：甲醇：水為1：0.5～2：0.3～2組成， 優選為濃鹽酸：甲醇：水＝1:0.8:0.5。

本發明與現有技術相比優點在于：本發明操作簡單，特別在B合成C的工藝中， 沒有廢水排放，同時C合成D時生成的鹽易分離回收，大大減少了“三廢排放”， 工藝更環保，安全系數高，成本低，產品質量好，收率高，總收率達81％，適 合工業化生產。

具體實施方案

下面通過實施例對本發明內容進一步說明，但所提供的實施例不應理解為對本 發明保護范圍構成限制。

實施例1

化合物B的合成