[發明專利]一種阿霉素復合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201610217325.4
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN107281500A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 楊振忠;楊賽娜;屈小中
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢,王春霞

技術領域

本發明涉及一種阿霉素復合物及其制備方法與應用。

背景技術

阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前臨床上常用的抗腫瘤藥物之一，屬于蒽環類抗生素，可抑制DNA和RNA的合成，抗瘤譜較廣，主要用于治療急性白血病、淋巴瘤腺癌、肺癌及多種其他實體腫瘤。然而阿霉素毒性較大，對正常組織和器官如心臟、腎臟等具有明顯的毒副作用，長期服用會產生不可逆的心肌病變,骨髓抑制,脫發,消化道癥狀等。為了降低毒副作用，目前，使用藥物載體(如：脂質體、納米粒和聚合物膠束等)對藥物進行物理包埋成為一個常用的納米藥物制備方法。F.Qiu等人(F.Qiu,D.L.Wang,Q.Zhu,L.J.Zhu,G.S.Tong,Y.F.Lu,D.Y.Yan and X.Y.Zhu,Real-time monitoring of anticancer drug release with highly fluorescent star-conjugated copolymer as a drug carrier,Biomacromolecules,2014,15,1355-1364)利用聚合物膠束負載阿霉素來進行藥物傳輸，使藥物有效地得到緩釋，并降低藥物自身毒性。

另外將抗癌藥鍵合到親水載體上也同樣是一種構建納米藥物的有效方式。公開號為CN 103961715 A的中國專利文獻公開了一種自組裝的阿霉素納米藥物前體及其制備方法，通過將阿霉素鍵合到親水的聚合物鏈(PEG2000)上，形成阿霉素納米藥物前體，研究結果表明該方法延長了納米藥物的血循環時間并在KB、MCF-7、MCF-7/DAR、KBv200等多種敏感及耐藥腫瘤細胞系中均表現出良好的抗腫瘤活性。

聚-γ-谷氨酸是一種水溶性，生物降解，不含毒性的生物高分子。聚-γ-谷氨酸可以在人體內被降解成內源性物質谷氨酸，不易產生積蓄和毒副作用。C.Li在文獻中列出了與聚谷氨酸偶聯的許多抗癌藥(C.Li,Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates,Adv.Drug Del.Rev.,2002,54,695-713)。但是化學鍵合引入抗癌藥，反應程序繁多，后處理復雜，而且一般載藥率較低。

發明內容

本發明的目的是提供一種阿霉素復合物及其制備方法與應用，該方法通過靜電作用力將疏水的阿霉素分子復合到親水的聚-γ-谷氨酸(鏈段分子量在10000～100000)，顯著減緩了阿霉素的釋放速度，并證實在高劑量給藥的前提下，該復合物對MCF-7、Hela等多種腫瘤細胞中均表現出良好的抗腫瘤活性。

本發明提供的一種阿霉素復合物的制備方法，它包括如下步驟：

(1)將阿霉素加入水性介質中，超聲，得到阿霉素溶液；

(2)在攪拌條件下將步驟(1)所述的阿霉素溶液加入到以水性介質為溶劑的聚 合物溶液中，繼續攪拌，即可得到所述阿霉素復合物；所述阿霉素復合物中，阿霉素分子與聚合物分子通過分子間作用力結合。

上述的制備方法，步驟(1)中，所述阿霉素溶液的濃度可為50～1000μg/mL，具體可為100μg/mL。

所述阿霉素以其藥學上可接受的鹽的形式進行添加，所述阿霉素藥學上可接受的鹽具體可為阿霉素鹽酸鹽。

所述的水性介質為以水為介質的溶劑，包括但不限于緩沖溶液(pH為7.4～5.0)、生理鹽水或超純水，具體可為磷酸鹽緩沖溶液，優選濃度為10mM的磷酸鹽緩沖溶液。

所述超聲的時間可為10～90分鐘，具體可為15分鐘；功率可為60～200W，具體可為100W。

上述的制備方法，步驟(2)中，所述聚合物溶液的濃度可為1～4mg/mL，具體可為1mg/mL；所述的水性介質為以水為介質的溶劑，包括但不限于緩沖溶液(pH為7.4～5.0)、生理鹽水或超純水，具體可與所述阿霉素溶液的溶劑相同，如磷酸鹽緩沖溶液，優選濃度為10nM的磷酸鹽緩沖溶液。

所述聚合物為聚合物分子可與阿霉素分子之間通過分子間作用力結合的聚合物，如親水性且側鏈多羧基、氨基、羥基的聚合物，包括但不限于：聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚唾液酸或修飾過的聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚唾液酸及其可接受的鹽中的一種或幾種。所述的修飾可為葉酸、RGD、半乳糖等靶向基團修飾、穿膜肽修飾或蛋白修飾。所述聚合物具體可為聚-γ-谷氨酸。

所述聚合物的重均分子量可為10000～100000，優選為15000～50000，具體可為15000。