[發明專利]一種替格瑞洛復方口服固體制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201610215761.8
• 申請日: 2016-04-09
• 公開（公告）號: CN107260700A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 歐陽旭;郭云珍;王斌
• 申請（專利權）人: 廈門恩成制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/20;A61K31/519;A61K31/616;A61P9/10
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技術領域

本發明屬于制藥工業領域，具體涉及一種替格瑞洛復方口服固體制劑的制備方法，具體地，為分別制備替格瑞洛顆粒或微丸或片，以及阿司匹林或其藥學上可接受的鹽或酯的腸溶顆粒、腸溶微丸或腸溶片，按比例混合裝袋、或裝膠囊或壓片以達到替格瑞洛和阿司匹林或其藥學上可接受的鹽或酯在復方制劑產品中不直接接觸而增加穩定性的目的。

背景技術

急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（acute coronary syndrome，ACS ）是臨床上常見的心血管急癥之一，病死率和發病率極高，臨床上已經將抗血小板聚集的藥物列為治療ACS的常規用藥。

替格瑞洛(ticagrelor)又名替卡格雷，是一種選擇性P2Y12受體抑制劑，通過抑制新血凝塊的形成，幫助患者降低動脈粥樣化血栓形成事件的發生。替格瑞洛的化學名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)環丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-D]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環戊烷-1,2-二醇,分子式:C23H28F2N6O4S,分子量：522.57,分子結構式為：

替格瑞洛為結晶性粉末，在水中不溶，室溫下水中的溶解度為10~20μg/mL，低溶低滲，BCS中被列為第四類；熔點為140~142℃，具有多晶型，根據專利保護中的晶型熔點，判斷為晶型IV；2010年12月獲得歐盟批準，用于成年急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者動脈粥樣硬化血栓形成事件預防。2011年1月替格瑞洛正式在歐盟所有成員國銷售，商品名為Brilique，其規格是90mg/片，60片裝。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批準替格瑞洛用于減少急性冠脈綜合征（ACS）患者的心血管死亡和心臟病發作。加上這次獲得FDA的批準，替格瑞洛如今已在41個國家獲準上市，并納入了其中7個國家（如英國）的醫療補償范圍。

替卡格雷（替格瑞洛）是化學結構為環戊三唑磷嘧啶的第一個口服、作用可逆的ADP受體拮抗劑,可直接作用于P2Y12受體，無需代謝激活。研究顯示，替卡格雷與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點事件，而嚴重出血并發癥沒有增加.替卡格雷為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結合。PLATO研究結果顯示，替卡格雷治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16%，同時顯著降低心血管死亡達21%。替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同，氯吡格雷對血小板造成不可逆轉影響，血小板在一周內都維持原狀，但停止替卡格雷治療后，該作用被很快減弱或逆轉，兩天內血小板會上升。這種差異對手術中病人過量出血是非常重要的。快速逆轉后更適合冠狀動脈搭橋手術用藥，或擁有多支血管病變并可能會接受旁路手術患者。

替格瑞洛是一種口服抗血小板藥物，具有良好的臨床療效和安全性，對ACS患者抗血小板治療十分有益。因此，美國心臟病學會基金會和美國心臟協會經皮冠狀動脈介入治療指南推薦替格瑞洛可作為擬行經皮冠狀動脈介入治療患者的抗血小板治療選擇(推薦級別Ib)。2012年美國心臟病學會基金會和美國心臟協會不穩定型心絞痛和非sT段抬高型心肌梗死治療指南推薦替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物(推薦級別Ib)。

阿司匹林（Aspirin）也叫乙酰水楊酸，化學名稱為：2-(乙酰氧基)苯甲酸，分子化學式為:C9H8O4，分子量為:180.16，分子結構式為：

阿司匹林是一種白色結晶或結晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭味，味微酸；微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氫氧化堿溶液或碳酸溶液，同時分解。阿司匹林的穩定性較差，高濕條件下易水解成水楊酸和乙酸。分子結構中含有酯鍵，易水解成水楊酸，酸堿均能催化水解反應。

阿司匹林為非甾體抗血小板治療中最常用的藥物之一，已經被確立為治療急性心肌梗死（AMI），不穩定心絞痛及心肌梗死（MI）二期預防的經典用藥，可抑制血小板凝集，有效阻止血栓形成。其作用機制主要通過選擇性抑制環氧化酶1（COX-1），從而阻止血栓素A2 的形成，進而阻止血小板聚集和釋放反應。