[發(fā)明專利]一種多維替尼的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610213318.7
• 申請(qǐng)日: 2016-04-07
• 公開（公告）號(hào): CN105646449A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭松坡;邱東成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 戊言醫(yī)藥科技（上海）有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 上海三方專利事務(wù)所 31127
• 代理人: 吳瑋;胡薇

[技術(shù)領(lǐng)域]

本發(fā)明涉及一種藥物制備方法，具體涉及一種多維替尼的的制備方法。

[背景技術(shù)]

多維替尼(Dovitinib)是一種具有口服活性的小分子，強(qiáng)效抑制III，IV和V型受體酪氨 酸激酶抑制劑，作用于FGFR1(IC50＝8nM)，F(xiàn)GFR3(IC50＝9nM)，VEGFR1(IC50＝10nM)， VEGFR2(IC50＝13nM)，VEGFR3(IC50＝8nM)，PDGFRβ(IC50＝27nM)，F(xiàn)LT3(IC50＝1nM)， c-KIT(IC50＝2nM)和CSF-1R/c-fms(IC50＝36nM)。

在SK-HEP1細(xì)胞中，Dovitinib誘導(dǎo)細(xì)胞周期捕獲，抑制細(xì)胞在集落的形成，同時(shí)抑制bFGF 誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。Dovitinib強(qiáng)效抑制肝細(xì)胞癌(HCC)移植瘤模型中腫瘤生長(zhǎng)，并具有抗遷 移活性。Dovitinib還可以降低腫瘤細(xì)胞中磷酸化的PDGFRB和磷酸化的ERK。Dovitinib與 bortezomib，melphalan和dexamethasone等藥物聯(lián)合作用于WM細(xì)胞，可以產(chǎn)生累加效應(yīng)，顯 著誘導(dǎo)凋亡反應(yīng)并抑制WM細(xì)胞增殖。

多維替尼主要通過肝P450酶CYP1A1/2代謝，4小時(shí)后到達(dá)血藥峰值，半衰期在第1天 時(shí)為24小時(shí)，在第15天時(shí)為13小時(shí)；400mg組在服藥第15天時(shí)平均AUC0–t為2800 (ng/mLh)，略低于第1天；500mg組在服藥第15天時(shí)平均AUC0–t為3400(ng/mLh)， 高于第1天，有40％的病人出現(xiàn)血藥濃度蓄積。

現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于多維替尼的合成方法國(guó)內(nèi)外報(bào)道非常少，但由于其具有良藥的藥物效果， 所以對(duì)Dovitinib的合成研究具有重要意義，本發(fā)明將提供一種多維替尼的合成制備方法。

[發(fā)明內(nèi)容]

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種多維替尼的合成制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，設(shè)計(jì)一種多維替尼的制備方法，其特征在于，將乙基2-(5-(4-甲基哌 嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯與2-氨基-6-氟苯腈混合后，加入適量甲苯溶液，控 制內(nèi)溫在60-65℃條件下減壓蒸出部分體積量的甲苯溶液，氮?dú)馄瓶蘸罄^續(xù)補(bǔ)入適量甲苯溶 液，繼續(xù)控制內(nèi)溫60-65℃條件下減壓蒸出部分體積量的甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)，取樣檢測(cè)水分， 含水量小于300ppm，合格后降溫至20-30℃，直接加入適量叔丁醇鉀固體，控制溫度為常溫 至50℃條件下反應(yīng)2-3小時(shí)；反應(yīng)完全后加水，溫度控制在常溫至40℃條件下進(jìn)行淬滅反應(yīng)， 待反應(yīng)液粘稠有固體析出后加入適量的四氫呋喃直至溶清，分液除去水相，有機(jī)相用飽和氯 化鈉溶液洗滌，分去水相，有機(jī)相加熱蒸發(fā)除去四氫呋喃，至固體析出，冷卻后過濾獲得4- 氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)－酮。

反應(yīng)式如下式所示：將式1所示化合物乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)乙酸酯與式2所示化合物2-氨基-6-氟苯腈，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)制備得到式3所示 化合物4-氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)－酮。

所述乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯與2-氨基-6-氟苯腈以 (2.0-2.3)：1的比例混合。

第一次的甲苯溶液加入量為20倍體積量、第二次的甲苯溶液加入量為10倍體積量。

所述叔丁醇鉀固體的加入量與乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙 酸酯比為(1-1.2):1。

所述四氫呋喃的加入量為5-8倍體積量。

反應(yīng)進(jìn)行之前將式1所示化合物與式2所示化合物在甲苯溶劑中進(jìn)行兩次減壓蒸餾，每 次減壓蒸餾至一半體積量。

本發(fā)明所述的技術(shù)方案中兩次減壓蒸出甲苯目的在于，帶出體系中的水分，使水分含量 達(dá)到后續(xù)反應(yīng)所需條件。本發(fā)明提供的方法，不僅能顯著提高終產(chǎn)物收率及純度，還具有操 作簡(jiǎn)單、反應(yīng)周期短、安全高效的優(yōu)點(diǎn)特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[具體實(shí)施方式]