[發明專利]一種多維替尼的制備方法

在審

• 申請號: 201610213318.7
• 申請日: 2016-04-07
• 公開（公告）號: CN105646449A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 郭松坡;邱東成
• 申請（專利權）人: 戊言醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 上海三方專利事務所 31127
• 代理人: 吳瑋;胡薇

1.一種多維替尼的制備方法，其特征在于，將乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)乙酸酯與2-氨基-6-氟苯腈混合后，加入適量甲苯溶液，控制內溫在60-65℃條件 下減壓蒸出部分體積量的甲苯溶液，氮氣破空后繼續補入適量甲苯溶液，繼續控制內溫 60-65℃條件下減壓蒸出部分體積量的甲苯，氮氣保護，取樣檢測水分，含水量小于300ppm， 合格后降溫至20-30℃，直接加入適量叔丁醇鉀固體，控制溫度為常溫至50℃條件下反應 2-3小時；反應完全后加水，溫度控制在常溫至40℃條件下進行淬滅反應，待反應液粘稠 有固體析出后加入適量的四氫呋喃直至溶清，分液除去水相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗 滌，分去水相，有機相加熱蒸發除去四氫呋喃，至固體析出，冷卻后過濾獲得4-氨基-5- 氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)－酮。

2.如權利要求1所述的一種多維替尼的制備方法，其特征在于，反應式如下式所示：

將式1所示化合物與式2所示化合物在氮氣保護條件下反應制備得到式3所示化合物：

3.如權利要求1所述的一種多維替尼的制備方法，其特征在于，所述乙基2-(5-(4-甲基哌嗪 -1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯與2-氨基-6-氟苯腈以(2.0-2.3)：1的比例混合。

4.如權利要求1所述的一種多維替尼的制備方法，其特征在于，第一次的甲苯溶液加入量為 20倍體積量、第二次的甲苯溶液加入量為10倍體積量。

5.如權利要求1所述的一種多維替尼的制備方法，其特征在于，所述叔丁醇鉀固體的加入量 與乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯比為(1-1.2):1。

6.如權利要求1所述的一種多維替尼的制備方法，其特征在于，所述四氫呋喃的加入量為 5-8倍體積量。

7.如權利要求1所述的一種多維替尼的制備方法，其特征在于，反應進行之前將式1所示化 合物與式2所示化合物在甲苯溶劑中進行兩次減壓蒸餾，每次減壓蒸餾至一半體積量。