[發(fā)明專利]一種2,5-二氯-4-（3-硝基苯氧基）嘧啶的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610213309.8 | 申請日： | 2016-04-07 |
| 公開（公告）號： | CN105777652A | 公開（公告）日： | 2016-07-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 郭松坡;邱東成 | 申請（專利權(quán)）人： | 戊言醫(yī)藥科技（上海）有限公司 |
| 主分類號： | C07D239/34 | 分類號： | C07D239/34 |
| 代理公司： | 上海三方專利事務(wù)所 31127 | 代理人： | 吳瑋;胡薇 |
| 地址： | 201205 上海市*** | 國省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 硝基苯 嘧啶 制備 方法 | ||
[技術(shù)領(lǐng)域]
本發(fā)明涉及一種藥物中間體制備方法，具體涉及一種2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧 啶的制備方法。
[背景技術(shù)]
WZ4002是一種新型的，突變選擇性EGFR抑制劑，作用于EGFR(L858R)/(T790M)，在 BaF3細(xì)胞系中IC50為2nM/8nM；對ERBB2磷酸化(T798I)沒有抑制作用。該藥物臨床上作 用于肝癌及非小細(xì)胞肺癌疾病方面，WZ4002化合物分子量為494.18，其結(jié)構(gòu)式如下：
WZ4002也抑制其他EGFR基因型，如作用于E746_A750和E746_A750/T790M時IC50 分別為2和6nM。WZ4002作用于野生型EGFR時IC50為32nM。WZ4002作用于非小細(xì)胞 肺癌(NSCLC)細(xì)胞時抑制EGFR，AKT和ERK1/2的磷酸化作用。WZ4002作用于表達(dá)不 同EGFRT790M突變等位基因的NIH-3T3細(xì)胞時抑制EGFR的磷酸化作用。與喹唑啉類抑制 劑相比，WZ4002作用于野生型EGFR磷酸化作用的效果要低100倍。WZ4002抑制重組 L858R/T790M蛋白EGFR激酶活性的效果比抑制野生型EGFR高很多，而HKI-272和Gefitinib 的抑制效果剛好與WZ4002相反。此外，抗SrcTKI的H1975細(xì)胞和HCC827細(xì)胞的EGFR 的磷酸化完全被第三代EGFRTKIWZ4002抑制。
2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶是合成化合物WZ4002的一種重要中間體，其分子量為 286.071，結(jié)構(gòu)式如下：
本發(fā)明將提供一種合成2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的方法。
[發(fā)明內(nèi)容]
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種合成2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的方法。
為實現(xiàn)上述目的，設(shè)計一種2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶的制備方法，其特征在于， 控制溫度為室溫至60℃下，將2,4,5-三氯嘧啶加入含有碳酸鉀的DMF溶劑中，再加入3-硝 基苯酚，控制溫度50-70℃，反應(yīng)1-3小時；反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入10-15倍體積量的 清水中，取有機化合物層干燥濃縮析出固體，過濾，濾餅用水洗后甲醇淋洗晾干，制備得到 2,5-二氯-4-(3-硝基苯氧基)嘧啶。
反應(yīng)式如下式所示：將式1所示化合物2,4,5-三氯嘧啶加入含有碳酸鉀的DMF溶劑中， 再加入式2所示化合物3-硝基苯酚進(jìn)行反應(yīng)，制備得到式3所示化合物2,5-二氯-4-(3-硝基 苯氧基)嘧啶：
所述2,4,5-三氯嘧啶與3-硝基苯酚按(1.31-1.34)：1比例混合。
所述含有碳酸鉀的DMF溶劑濃度為0.4g/ml。
控制反應(yīng)溫度選定為60℃，反應(yīng)時間設(shè)定為2小時。
反應(yīng)過程中TLC(PE:EA＝10：1)監(jiān)測反應(yīng)完全，所述TLC(PE:EA＝10：1)是指通過 薄層層析技術(shù)進(jìn)行檢測反應(yīng)是否完全，展開劑的選擇為混合體系，PE是指石油醚；EA是乙 酸乙酯；10︰1為石油醚和乙酸乙酯的體積比。
本發(fā)明提供的方法，不僅能顯著提高終產(chǎn)物收率及純度，還具有操作簡單、反應(yīng)周期短、 安全高效的優(yōu)點特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[具體實施方式]
除非另有定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技 術(shù)人員通常理解的含義相同。通常，本發(fā)明使用的命名及下述實驗方法都是本領(lǐng)域公知的或 常用的，若未特別指明，本發(fā)明實施例中所用的試驗試劑及材料均可市售獲得。為了使本發(fā) 明所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明 作進(jìn)一步的說明。
本發(fā)明所述反應(yīng)中式1所示化合物及式2所示化合物來源于市售，廉價易得。
實施例1：
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