[發明專利]甲磺酸樂伐替尼藥物雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201610210759.1
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN107266363A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 賈慧娟;陳巖;張帆;何學敏
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司;杭州朱養心藥業有限公司;浙江華義醫藥有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;G01N30/04;G01N30/06
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 張瑩

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及原料藥甲磺酸樂伐替尼生產過程中工藝雜質及其制備。特別涉及甲磺酸樂伐替尼工藝雜質及其制備方法。

背景技術

Lenvatinib由衛材公司研制并開發的，目前尚無標準的中文譯名，因此本申請人在此將其音譯為“樂伐替尼”。該藥已于2015年2月獲美國FDA批準，用于有局部地復發或轉移，進展性，放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者的治療，商品名LENVIMA。2015年3月，甲磺酸樂伐替尼被日本厚生省批準上市，成為治療不可切除性甲狀腺癌(包括分化型甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、未分化型甲狀腺癌)的首個分子靶向治療藥物；2015年5月，被歐洲食品藥品監督管理局批準上市。甲磺酸樂伐替尼是一種多受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，具有新穎的結合模式，除抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路相關RTK外，還能夠選擇性抑制血管內皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性。LENVIMA是一種口服給藥的分子靶向制劑。

根據衛材官方信息，在一項大型III期SELECT研究中，與安慰劑相比，lenvatinib顯著延長了放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的無進展生存期(PFS：18.3個月vs 3.6個月)；同時，lenvatinib治療組有顯著更高比例的患者實現腫瘤體積縮小(65％vs 2％)。此外，在日本開展的另一項II期研究中，lenvatinib針對甲狀腺髓樣癌和未分化型甲狀腺癌也表現出了很好的療效和耐受性。

目前，衛材也正在評估lenvatinib用于其他類型腫瘤的治療，包括肝癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌等，2015年7月，甲磺酸樂伐替尼(Lenvima)獲得FDA突破性治療藥物資格，用于晚期和/或轉移性腎細胞癌的可能適應癥。

甲磺酸樂伐替尼的化學名稱為：4-(3-氯-4-(N’-環丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸，結構式為：

現有技術披露了三種工藝雜質或降解雜質，它們在合成甲磺酸樂伐替尼的過程中獲得，然而FDA官方審評報告中公布的一系列雜質和體內代謝產物中對上述三種雜質的結構均未被描述：

甲磺酸樂伐替尼的合成工藝路線在專利CN101024627中報道，該路線為：以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(SM1)和4-氨基-3-氯苯酚(SM2)為起始原料，在叔丁醇鉀的作用下，在二甲基亞砜溶液中進行親核取代反應得到中間體-1：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(LVTN-1)，中間體-1在N-甲基吡咯烷酮中，以吡啶作為堿，與氯甲酸苯酯縮合得到中間體-2：(4-((6-羧酸甲酰胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(LVIN-2)。中間體-2再經過與環丙胺的取代反應，得到中間體-3：4-(3-氯-4-(N’-環丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(LVTN-3，樂伐替尼游離堿)。樂伐替尼游離堿在醋酸溶液中，與甲磺酸成鹽、析晶，再通過乙醇打漿、轉晶，制得甲磺酸樂伐替尼成品，

該路線是一條具有工業化生產價值的合成路線，關于這條生產路線的工藝雜質尚無報道。

發明內容

雜質研究是藥品研發過程中的重要內容，雜質研究貫穿于藥品研發的始終，直接影響到仿制藥與原研藥在質量和安全性方面是否與原研藥一致。為了給甲磺酸樂伐替尼及含有甲磺酸樂伐替尼的制劑的質量研究提供有關物質對照品，提高甲磺酸樂伐替尼及含有甲磺酸樂伐替尼制劑的質量標準，為甲磺酸樂伐替尼制劑的安全用藥及仿制藥一致性評價提供重要的指導。本發明研究并合成了甲磺酸樂伐替尼生產路線中的新的工藝雜質，并對這幾個雜質進行了結構確證。

專利CN101024627報道的甲磺酸樂伐替尼的制備工藝路線，會產生一系列的工藝雜質，也包括FDA官方審評報告中披露的部分雜質，本發明專利僅列出未報道的、新的工藝雜質，其化學名稱及化學結構式見下表：

本發明專利中的三種雜質產生的機理如下：

雜質A：在甲磺酸樂伐替尼制備工藝的步驟2中，當中間體LVTN-2生成后，由于活性反應位點異氰酸苯酯的存在，與反應體系中尚未反應的中間體LVTN-1發生取代反應，生成雜質A，反應方程式如下：

雜質B：甲磺酸樂伐替尼制備工藝后兩步用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，該溶劑中含有少量的二甲胺，在第3步取代反應中和環丙胺形成競爭反應，生成雜質B，反應方程式如下：