[發(fā)明專利]具有還原響應(yīng)性兩親磷脂分子及其在藥物緩釋中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610207131.6
• 申請日: 2016-04-05
• 公開（公告）號: CN105777803B
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫亞偉;姬燕云;徐海;曹美文;王繼乾;王棟
• 申請（專利權(quán)）人: 中國石油大學(xué)（華東）
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;A61K47/24;A61K9/127
• 代理公司: 青島聯(lián)信知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37227
• 代理人: 高洋

本發(fā)明涉及藥物載體設(shè)計(jì)領(lǐng)域，特別涉及一種具有還原響應(yīng)性兩親磷脂分子及其在藥物緩釋中的應(yīng)用。本發(fā)明以正構(gòu)烷基硫醇為起始原料，首先將其通過2,2'?二硫二吡啶活化，并進(jìn)一步與巰基丙酸反應(yīng)得到在Δ3位含有二硫鍵的脂肪酸；該羧酸在縮合劑存在下與1?十六酰?sn?丙三醇?磷酸膽堿發(fā)生酯化反應(yīng)，得到甘油2?羥基酯的在Δ3位含有二硫鍵的兩親磷脂分子。該類磷脂分子可以通過簡單的有機(jī)單元反應(yīng)制備得到，由其制備的磷脂囊泡也具有良好的藥物包覆與控釋能力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物載體設(shè)計(jì)領(lǐng)域，特別涉及一種具有還原響應(yīng)性兩親磷脂分子及其在藥物緩釋中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

刺激響應(yīng)型磷脂分子是近年來新型藥物載體設(shè)計(jì)的主要方向之一。在兩親性的磷脂分子結(jié)構(gòu)中引入具有環(huán)境響應(yīng)性的單元，可以使得磷脂囊泡在受到特定的物理、化學(xué)或生物刺激時(shí)發(fā)生結(jié)構(gòu)上的相變、化學(xué)結(jié)構(gòu)的異構(gòu)或解離，進(jìn)而導(dǎo)致載藥的釋放。通過在磷脂分子的結(jié)構(gòu)中引入不同種類的刺激響應(yīng)單元，以及調(diào)節(jié)響應(yīng)單元在的磷脂中的位置，可以實(shí)現(xiàn)不同類型刺激相應(yīng)囊泡的制備。

具有還原響應(yīng)性刺激的囊泡在藥物控釋中具有重要的地位，近年來，多個(gè)課題組開發(fā)出了含有具有還原響應(yīng)性單元的兩親分子，來作為藥物包裹與控釋的研究模型。人們通過在兩親分子中引入二硫鍵、醌和二茂鐵等還原性官能團(tuán)來實(shí)現(xiàn)囊泡的還原刺激性。目前報(bào)道的還原響應(yīng)型囊泡的合成均十分繁瑣，分離純化十分困難。此外，受限于合成手段，許多課題組將還原性官能團(tuán)修飾在兩親分子頭基或親水-疏水連接部分，客觀上限制了不同種類還原劑的使用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，為了簡化該類分子的合成路線，拓寬還原劑的適用范圍，我們發(fā)展了一類高效合成含有還原性二硫鍵的兩親磷脂分子的方法，通過簡單的路線，將二硫鍵引入到磷脂分子的疏水鏈部分，在簡化合成路線的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了多種還原劑的刺激釋放。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種具有還原響應(yīng)性兩親磷脂分子，其具有如式(I)所示的兩親性結(jié)構(gòu)，即

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開上述具有還原響應(yīng)性兩親磷脂分子的制備方法，以正構(gòu)烷基硫醇為起始原料，首先將其通過2,2'-二硫二吡啶活化，并進(jìn)一步與巰基丙酸反應(yīng)得到在Δ3位含有二硫鍵的脂肪酸；該羧酸在縮合劑存在下與1-十六酰-丙三醇-磷酸膽堿發(fā)生酯化反應(yīng)，得到甘油2-羥基酯的在Δ3位含有二硫鍵的兩親磷脂分子。

具體的步驟如下：

步驟a：將十二烷基硫醇和三乙胺溶于二氯甲烷中，冰浴攪拌加入2,2'-二硫二吡啶，反應(yīng)液在0℃攪拌下1小時(shí)后自然升至室溫，繼續(xù)攪拌24小時(shí)，結(jié)晶，得到化合物2；

步驟b：化合物2和巰基丙酸溶于二氯甲烷中，室溫?cái)嚢柘碌渭尤野罚磻?yīng)于室溫下攪拌12小時(shí)，濾除不溶物，得到化合物3；

步驟c：化合物3和1-十六酰-丙三醇-磷酸膽堿分散在二氯甲烷中，室溫?cái)嚢柘录尤攵h(huán)己基碳二酰亞胺和N,N-二甲基-4-氨基吡啶，反應(yīng)于室溫下攪拌48小時(shí)；結(jié)晶，得到甘油2-羥基酯的在Δ3位含有二硫鍵的兩親磷脂分子。

本發(fā)明的第三個(gè)目的在于公開上述的兩親磷脂分子在藥物緩釋中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第四個(gè)目的在于公開一種載藥囊泡的制備方法，包括如下步驟：