[發(fā)明專利]具有還原響應性兩親磷脂分子及其在藥物緩釋中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610207131.6
• 申請日: 2016-04-05
• 公開（公告）號: CN105777803B
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發(fā)明（設計）人: 孫亞偉;姬燕云;徐海;曹美文;王繼乾;王棟
• 申請（專利權）人: 中國石油大學（華東）
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;A61K47/24;A61K9/127
• 代理公司: 青島聯(lián)信知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 37227
• 代理人: 高洋

1.一種載藥囊泡的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1：將具有還原響應性兩親磷脂分子置于圓底燒瓶中，加入三氯甲烷和甲醇的混合溶劑，使磷脂分子完全溶解；緩慢旋除溶劑，使磷脂分子在燒瓶內(nèi)壁形成一層均勻的薄膜；

步驟2：將附著有均勻磷脂膜的燒瓶在避光情況下抽真空16小時，向燒瓶中加入溶解有5(6)-羧基熒光素的磷酸鈉緩沖液，在60℃水浴下輕輕振蕩使得磷脂膜從燒瓶內(nèi)壁上剝離；

步驟3：將所得懸濁液轉(zhuǎn)移至具塞離心管中，交替置于液氮和60℃水浴鍋中，每次時間5分鐘；該循環(huán)進行12次，得到具有包覆有熒光染料的囊泡溶液；

其中，所述具有還原響應性兩親磷脂分子具有如式(I)所示的兩親性結構，即

所述具有還原響應性兩親磷脂分子的制備方法為：以正構烷基硫醇為起始原料，首先將其通過2,2'-二硫二吡啶活化，并進一步與巰基丙酸反應得到在Δ3位含有二硫鍵的脂肪酸；該脂肪酸在縮合劑存在下與1-十六酰-SN-丙三醇-磷酸膽堿發(fā)生酯化反應，得到甘油2-羥基酯的在Δ3位含有二硫鍵的兩親磷脂分子。

2.根據(jù)權利要求1所述的載藥囊泡的制備方法，其特征在于，所述具有還原響應性兩親磷脂分子的具體制備步驟如下：

步驟a：將十二烷基硫醇和三乙胺溶于二氯甲烷中，冰浴攪拌加入2,2'-二硫二吡啶，反應液在0℃攪拌下1小時后自然升至室溫，繼續(xù)攪拌24小時，結晶，得到化合物2；

步驟b：化合物2和巰基丙酸溶于二氯甲烷中，室溫攪拌下滴加三乙胺，反應于室溫下攪拌12小時，濾除不溶物，得到化合物3；

步驟c：化合物3和1-十六酰-SN-丙三醇-磷酸膽堿分散在二氯甲烷中，室溫攪拌下加入二環(huán)己基碳二酰亞胺和N，N-二甲基-4-氨基吡啶，反應于室溫下攪拌48小時；結晶，得到化合物4。