[發(fā)明專(zhuān)利]秋水仙堿的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610206944.3
• 申請(qǐng)日: 2016-03-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107286040B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳波;胡亞劍;劉鑫;李闖創(chuàng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南方科技大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C231/12
• 分類(lèi)號(hào): C07C231/12;C07C233/32
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 生啟

本發(fā)明涉及一種秋水仙堿的合成方法。該秋水仙堿的合成方法通過(guò)使用為原料，結(jié)合高效的分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成作為關(guān)鍵反應(yīng)，結(jié)合定位基團(tuán)導(dǎo)向脫氫亥克反應(yīng)與沃克反應(yīng)，快速地構(gòu)建了分子的骨架結(jié)構(gòu)，從而得到了與天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相同的結(jié)構(gòu)式為秋水仙堿，有利于人們對(duì)秋水仙堿進(jìn)行修飾研究，以改善秋水仙堿的生物活性和毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種秋水仙堿的合成方法。

背景技術(shù)

秋水仙堿自分離后，以其新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)吸引著眾多有機(jī)化學(xué)家的興趣，更因其獨(dú)特的生物活性受到生物學(xué)家的關(guān)注。秋水仙堿具有許多良好的生物活性，至今仍有生物學(xué)家對(duì)它進(jìn)行藥理研究。在痛風(fēng)治療方面，秋水仙堿是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療急性痛風(fēng)的特效處方藥，對(duì)痛風(fēng)的癥狀緩解具有很好的療效。

盡管秋水仙堿在治療痛風(fēng)和家族性地中海熱等疾病上療效顯著，但由于自然的秋水仙堿對(duì)正常組織的毒性較大，患者即使在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥也經(jīng)常出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等癥狀，嚴(yán)重者可致腎衰竭，隨后伴有呼吸衰竭并引起死亡?；诎踩紤]，F(xiàn)DA于2010年10月宣布，停止生產(chǎn)和銷(xiāo)售含秋水仙堿的注射劑。為此，人們希望對(duì)秋水仙堿進(jìn)行修飾研究，來(lái)改進(jìn)它的生物活性和毒副作用，然而，現(xiàn)有的秋水仙堿的產(chǎn)率較低，不足以對(duì)其修飾改進(jìn)，因此，急需找到一種化學(xué)合成的方法制備秋水仙堿，以便于通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾來(lái)改進(jìn)它的生物活性和毒副作用，將是非常緊迫和有意義的研究課題。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要提供一種秋水仙堿的合成方法，以通過(guò)化合合成的方法得到秋水仙堿，以便于對(duì)秋水仙堿進(jìn)行修飾研究。

一種秋水仙堿的合成方法，包括如下步驟：

在無(wú)水的條件下，將結(jié)構(gòu)式為的化合物A與對(duì)甲基苯磺酰胺溶解于第一有機(jī)溶劑中，然后加入硫酸銅，于100～160℃反應(yīng)后，得到第一反應(yīng)液，其中，所述化合物A與所述對(duì)甲基苯磺酰胺的摩爾比為1:1～1:1.5，Me為甲基；

在所述第一反應(yīng)液中加入五甲基環(huán)戊二烯二氯化銠二聚物、六氟銻酸銀、醋酸鈉和結(jié)構(gòu)式為的化合物B，并于80～120℃反應(yīng)8～12小時(shí)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物C，其中，所述五甲基環(huán)戊二烯二氯化銠二聚物與所述化合物A的摩爾比為0.01:1～0.05:1，所述六氟銻酸銀與所述化合物A的摩爾比為0.04:1～0.2:1，所述醋酸鈉與所述化合物A的摩爾比為0.5:1～3:1，所述化合物B與所述化合物A的摩爾比為1:1～3:1；

在無(wú)水條件下，將所述化合物C和第一催化劑于第二有機(jī)溶劑和氫氣氣氛中反應(yīng)，得到第二反應(yīng)液，接著在所述第二反應(yīng)液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，經(jīng)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯與所述化合物C的摩爾比為1:1～2:1；

在-78℃的條件下，將正丁基鋰加入糠醇的有機(jī)溶液中，反應(yīng)后，得到第三反應(yīng)液，接著，于0℃的條件下，在所述第三反應(yīng)液中加入所述化合物D，經(jīng)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物E；

將所述化合物E與R構(gòu)型的叔丁基亞硫酰胺溶于第三有機(jī)溶劑中，加入脫水劑，于100～160℃反應(yīng)后，得到第四反應(yīng)液，其中，所述R構(gòu)型的叔丁基亞硫酰胺與所述化合物E的摩爾比為1:1～2:1；

在-78℃的條件下，在所述第四反應(yīng)液中加入二異丁基氫化鋁進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)，經(jīng)淬滅反應(yīng)后，加入醋酸酐，并于0℃的條件下反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物F；

在0℃的條件下，將所述化合物F與間氯過(guò)氧苯甲酸于第四有機(jī)溶劑中進(jìn)行氧化重排反應(yīng)，接著，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，進(jìn)行羥基乙?；磻?yīng)，得到含有羥基乙?；a(chǎn)物的第五反應(yīng)液，然后在所述第五反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉，并于120～160℃反應(yīng)10～30小時(shí)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物G；