[發(fā)明專利]秋水仙堿的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610206944.3
• 申請日: 2016-03-31
• 公開（公告）號: CN107286040B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發(fā)明（設計）人: 陳波;胡亞劍;劉鑫;李闖創(chuàng)
• 申請（專利權）人: 南方科技大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/32
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 生啟

1.一種秋水仙堿的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

在無水的條件下，將結構式為的化合物A與對甲基苯磺酰胺溶解于第一有機溶劑中，然后加入硫酸銅，于100～160℃反應后，得到第一反應液，其中，所述化合物A與所述對甲基苯磺酰胺的摩爾比為1:1～1:1.5，Me為甲基；

在所述第一反應液中加入五甲基環(huán)戊二烯二氯化銠二聚物、六氟銻酸銀、醋酸鈉和結構式為的化合物B，并于80～120℃反應8～12小時，得到結構式為的化合物C，其中，所述五甲基環(huán)戊二烯二氯化銠二聚物與所述化合物A的摩爾比為0.01:1～0.05:1，所述六氟銻酸銀與所述化合物A的摩爾比為0.04:1～0.2:1，所述醋酸鈉與所述化合物A的摩爾比為0.5:1～3:1，所述化合物B與所述化合物A的摩爾比為1:1～3:1；

在無水條件下，將所述化合物C和第一催化劑于第二有機溶劑和氫氣氣氛中反應，得到第二反應液，接著在所述第二反應液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和碳酸鉀，經(jīng)反應，得到結構式為的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯與所述化合物C的摩爾比為1:1～2:1；

在-78℃的條件下，將正丁基鋰加入糠醇的有機溶液中，反應后，得到第三反應液，接著，于0℃的條件下，在所述第三反應液中加入所述化合物D，經(jīng)反應，得到結構式為的化合物E；

將所述化合物E與R構型的叔丁基亞硫酰胺溶于第三有機溶劑中，加入脫水劑，于100～160℃反應后，得到第四反應液，其中，所述R構型的叔丁基亞硫酰胺與所述化合物E的摩爾比為1:1～2:1；

在-78℃的條件下，在所述第四反應液中加入二異丁基氫化鋁進行不對稱還原反應，經(jīng)淬滅反應后，加入醋酸酐，并于0℃的條件下反應，得到結構式為的化合物F；

在0℃的條件下，將所述化合物F與間氯過氧苯甲酸于第四有機溶劑中進行氧化重排反應，接著，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，進行羥基乙酰化反應，得到含有羥基乙酰化產(chǎn)物的第五反應液，然后在所述第五反應液中加入碳酸氫鈉，并于120～160℃反應10～30小時，得到結構式為的化合物G；

在-78℃的條件下，將二異丁基氫化鋁和所述化合物G于第五有機溶劑中反應，加水淬滅后得到第六反應液，接著在所述第六反應液中加入拔氫試劑進行拔氫反應，然后于室溫下反應10～24小時進行選擇性甲基化反應，得到結構式為的化合物H；

將所述化合物H溶于乙腈和水的混合液中，加入第二催化劑和氧化劑在氧氣的條件下于120℃反應8～12小時，得到結構式為的化合物I：

將所述化合物I、三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室溫下于第六有機溶劑中反應2～12小時，得到秋水仙堿，其中，所述三乙胺與所述化合物I的摩爾比為2:1～10:1，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯與所述化合物I的摩爾比為2:1～20:1。

2.根據(jù)權利要求1所述的秋水仙堿的合成方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為四氫呋喃或乙醚。

3.根據(jù)權利要求1所述的秋水仙堿的合成方法，其特征在于，所述第二有機溶劑為無水乙醇、無水甲醇或乙酸乙酯；所述第一催化劑為鈀碳。

4.根據(jù)權利要求1所述的秋水仙堿的合成方法，其特征在于，所述糠醇的有機溶液為糠醇的四氫呋喃溶液或糠醇的乙醚溶液。

5.根據(jù)權利要求1所述的秋水仙堿的合成方法，其特征在于，所述不對稱反應后的淬滅反應使用的試劑為鹽酸或硫酸，其中，所述不對稱反應后的淬滅反應的步驟具體為：將所述不對稱還原反應后的反應液升溫至0℃，并使用鹽酸或硫酸調節(jié)所述不對稱還原反應后的反應液的pH值至1～2；在所述淬滅反應的步驟之后，加入所述醋酸酐的步驟之前，還包括使用飽和的碳酸氫鈉調節(jié)所述淬滅反應后的反應液的pH值至10～11，接著加入甲醇的步驟。

6.根據(jù)權利要求1所述的秋水仙堿的合成方法，其特征在于，加入所述醋酸酐和所述4-二甲氨基吡啶進行所述羥基乙酰化反應的步驟中還加入三乙胺。