[發明專利]一種CDK抑制劑和MEK抑制劑的共晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201610202277.1
• 申請日: 2016-04-01
• 公開（公告）號: CN105753869B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;楊朝惠;夏楠;劉啟月;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D235/06;A61K31/519;A61K31/4184;A61P35/00
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本發明涉及一種CDK抑制劑和MEK抑制劑的共晶及其制備方法。具體的，本發明提供了水合物或無水物晶型，命名為晶型I、晶型II和晶型III。本發明提供的共晶穩定性好，引濕性低，溶解度更高。對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及一種CDK抑制劑(LEE011)和MEK抑制劑(MEK162)的共晶及其制備方法。

背景技術

隨著黑色素瘤耐藥問題的不斷出現，多個靶點藥物的聯合用藥已成為靶向治療研究的主要發展方向。NRAS基因突變是皮膚惡性黑色素瘤患者常見的基因變異類型，約占20％。NRAS基因突變患者愈后多不良，且缺乏針對性的靶向治療藥物。研究發現，在NRAS突變的黑色素瘤細胞中，MAPK信號通路異常活化，且存在多個細胞周期檢查點失調。因此，同時抑制MAPK信號關鍵通路分子MEK，及細胞周期關鍵調節激酶CDK4/6，可能起到協同的抗腫瘤效應，提高抗腫瘤療效。

諾華公布了CDK抑制劑LEE011(Ribociclib)與MEK抑制劑MEK162(Binimetinib)聯用治療NRAS突變黑色素瘤的I期臨床數據，臨床顯示LEE011和MEK162的組合藥物臨床效果良好，目前該組合正在進行II期臨床。

LEE011是一種周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑，用于治療抗藥性乳腺癌和黑色素瘤藥物，在臨床前研究中表現良好，獲得了積極的研究成果，目前處于臨床III期研究中。LEE011的化學名稱為7-環戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其結構如式(Ia)所示：

MEK162是一種口服絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑，目前在美國處于三期臨床試驗，用于NRAS基因突變體黑色素瘤，BRAF基因突變體黑色素瘤及復發性低級血漿卵巢癌患者的治療。該藥物的化學名稱為：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其結構式如式(Ib)所示：

專利WO2014097125A1公開了LEE011和MEK162的組合物，但該組合物為兩種組分的物理混合，兩種組分之間并未形成共晶，這與本發明有本質的不同。

藥物共晶是同一晶體結構中含有兩種分子的晶體。兩種分子之間的作用一般為非共價鍵(比如氫鍵，π-π共軛，鹵鍵等)。藥物共晶的形成一般不會破壞藥物活性成分的共價鍵。有報道認為，使藥物形成共晶有機會改善藥物本身的結晶性能及物化性質，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8)，2006，pp.1888-1897.)，比如穩定性和工藝可開發性(Int.J.Pham.320，2006，pp.114-123.)。因此藥物共晶成為藥物固體制劑的一個新選擇。

現有技術中，藥物共晶通常由藥物活性成分和共晶試劑形成，共晶中的藥物活性成分通常采用結構剛性較強和對稱性較高以及相對分子質量較低且含有質子的良給體或受體的化合物分子，而共晶試劑多為藥用輔料、維生素、氨基酸及食品添加劑等。目前，尚未見將二種藥物活性成分制成共晶且研究其治療效果的相關報道，特別是未見將LEE011和MEK162兩種藥物活性成分形成共晶的相關報道。

發明內容

本發明的發明人通過大量實驗研究，驚奇地發現LEE011和MEK162這兩種藥物活性成分可以形成多種共晶，且這多種共晶具有適于生產和應用等方面的明顯優勢。

本發明的目的之一是提供CDK抑制劑(LEE011)和MEK抑制劑(MEK162)的共晶，本發明所提供的共晶穩定性好，引濕性低，它們與LEE011和MEK162等摩爾物理混合物相比，各組分溶出速率快，溶解度更高。