[發明專利]一種左乙拉西坦口腔崩解片及其制備工藝

在審

• 申請號: 201610197802.5
• 申請日: 2016-03-31
• 公開（公告）號: CN105726504A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 毛敏玨;張庭
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4015;A61P25/08
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種左乙拉西坦口腔崩解片及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

左乙拉西坦是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化學名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式為C8H14N2O2，相對分子量為170.21，結構式為：

左乙拉西坦（Levetiracetam）是一種新型的口服抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物的結構不同，具有全新的抗癲癇機制。左乙拉西坦抗癲癇機制尚不明確，但與傳統抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經遞質系統不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動學特性：生物利用度高、線性曲線、低蛋白結合率、無肝酶誘導作用。多種動物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性。

口腔崩解片系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的突出特點是可在無水的條件下（或僅有少量水存在）于口腔中快速崩解，隨吞咽動作入消化道，體內行為與普通片劑一致。發明人研究開發了左乙拉西坦口腔崩解片，旨在改善癲癇患者的生存質量，提高患者用藥依從性和臨床療效，為患者和臨床醫師增加一種用藥選擇。

中國專利申請CN200680001279.9（申請人為UCB醫藥有限公司）公開了UCB公司早期使用的左乙拉西坦組合物和制備方法，該處方包含作為活性成分的左乙拉西坦，和相當于藥物組合物總重量的：17.3%玉米淀粉、2.2%聚乙烯吡咯烷酮、1.2%無水膠體二氧化硅、1.5%滑石粉、0.1%硬脂酸鎂、以及3.0%OPADRY^?包衣材料，通過濕法制粒工藝制備樣品。公開的資料顯示，通過濕法制粒工藝制備的左乙拉西坦制劑泡罩包裝后在40℃和相對濕度為75%的條件下儲存6個月后，其溶出動力學明顯變差，具體表現在15分鐘時的溶出度顯著降低。此外，所述的濕法制粒的工藝不僅會使藥物在制備過程中接觸高溫和高濕條件，增加藥物不穩定性，而且濕法制粒繁雜的工藝過程不利于降低成本，也不利于商業化生產進行質量控制。中國專利申請CN102085194B公開一種左乙拉西坦口腔崩解片及其制備方法，選用冷凍干燥工藝制備樣品，工藝過程復雜，影響因素繁多，特別是輔料和程序升溫溫度均會對產品質量產生重大的影響，不利于商業化大生產質量控制。

發明內容

本發明提供了一種左乙拉西坦口腔崩解片及其制備方法，該片劑采用原輔料混合直接壓片的工藝制備，免除了制粒過程對產品質量的影響，工藝控制簡便，更有效控制產品質量穩定性，并能顯著降低生產成本，更利于實現商業化生產。

現有的左乙拉西坦固體制劑均采用濕法制粒、干法制粒或冷凍干燥的工藝生產，其主要原因在于直接壓片的工藝通常不適用于活性成分含量太高的藥物制劑。活性成分含量較高的制劑混合物料的流動性和可壓縮性顯著變差，不適合于粉末直接壓片的生產過程。

左乙拉西坦固體制劑的常用規格為500mg，或者1000mg，為了合理的縮小片劑尺寸，以增強給藥的順應性，通常需要控制產品的活性成分含量在75%，或者80%，甚至是85%以上。通常意義的處方設計，不能滿足左乙拉西坦固體制劑直接壓片的需要。

本發明提供的左乙拉西坦口腔崩解片配方，通過合理的原輔料配比，以及適宜的活性成分質量控制，極大的改善了混合物料的粉體學性質，從而使本發明提供的左乙拉西坦口腔崩解片可以通過直接壓片的生產工藝生產。

根據本發明的左乙拉西坦口腔崩解片，為了合理的縮小片劑尺寸，以增強給藥的順應性，通常含有相當于片劑總重量的50％至60％的左乙拉西坦。

本發明中為了使混合物料有更好的流動性，控制左乙拉西坦的粒徑Dv(0.9)大于100um，優選的粒徑是150um≤Dv(0.9)≤400um，更優選的粒徑是250um≤Dv(0.9)≤350um。

本發明中左乙拉西坦口腔崩解片，粘合劑選用聚維酮。

本發明中左乙拉西坦口腔崩解片劑包含有相當于片劑總重量的6％的粘合劑。

本發明中左乙拉西坦口腔崩解片，在左乙拉西坦和粘合劑之外，還可以包含有填充劑、崩解劑、潤滑劑以形成完整的配方。

如有需要，根據本發明的左乙拉西坦口崩片還可以包含甜味劑用以改善產品的口感。

本發明中左乙拉西坦口腔崩解片，填充劑包括甘露醇、乳糖、山梨醇、淀粉、微晶纖維素一種或幾種的混合物。

顯然的，口腔崩解片對口感要求較高，故優選口感較好的輔料如甘露醇、乳糖、山梨醇作為本發明左乙拉西坦口腔崩解片的填充劑。