[發明專利]具有抗真菌活性的5,6,7,8?四氫吡啶并[3,4?d]嘧啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201610194013.6
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN105777746B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發明（設計）人: 申家軒;李世寧;李偉;毛龍飛;蔣濤;郭晶晶;張淑婷;丁清杰
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A01P3/00
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司41107
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制備方法。

背景技術

含氮雜環化合物由于具有廣泛的生物活性而倍受重視，目前已廣泛應用于醫藥研究中。本文報道的新型5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物是一種重要的含氮雜環，現已開發出許多含氮雜環類的殺菌劑、除草劑、殺蟲劑及醫用藥物，此類化合物已成為農用化學和醫藥的研究熱點，具有廣闊的應用前景。例如，其衍生物可以對煙草白粉病原菌具有一定的防治作用。

目前，已有的關于5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物的合成報道中，多是以吡啶酮為原料，先與DMF-DMA在羰基α位進行縮合，再進行胍環合得到，但是所得到的化合物很難在4位引入取代基。公開號為CN 104910158A的專利以芐胺為原料，經過九步反應得到5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物，其中使用芐基做保護基，在最后脫除時操作復雜且副產物所占比例較高。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應效率較高且重復性好的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制備方法，該方法以已商業化的鄰硝基苯磺酰氯為原料，經取代、環化、還原、酯化、水解、取代、脫保護等反應得到具有抗真菌活性的目標產物。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

步驟a、氨基保護：以鄰硝基苯磺酰氯保護甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯，其中鄰硝基苯磺酰氯上的硝基對氯原子產生鄰位效應，使氯原子活化易被取代，可以提高反應速率和轉化率；

步驟b、親核取代：4-氯丁酸乙酯作為親核試劑與化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯發生取代反應得到化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺，其中氯原子電負性較大，很容易與質子結合，并最終使碳鏈鏈接到氮原子上，得到的副產物少；

步驟c、環化反應：化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺和氫化鈉在二氧六環中反應生成化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯，化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯在甲脒鹽酸鹽和二氧六環的混合溶液中，在鈉的催化作用下反應生成化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶，這兩步環化都屬于自由基反應，在有機金屬的催化下引發自由基反應，堿性越強反應速率越快，在生成化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯在甲脒鹽酸鹽時，因六元環結構更穩定，偏向于生成六元的四氫吡啶環；

步驟d、還原鹵代反應：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶依次經過還原、鹵代反應得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶，其中選用的還原劑和鹵代試劑均為二氯亞砜，二氯亞砜先將羰基還原成醚類的中間體，接著再脫去醚基團發生鹵代反應；

步驟e、酯化反應：有機金屬鈀化合物PdCl₂(PPh₃)₂解離成脫氯的配體與化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶發生加成反應，然后再與CO發生羰基化反應，最后受到乙醇的親核進攻發生酯化反應得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶；

步驟f、水解反應：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶在堿性環境下微波作用發生水解得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶，其中該步反應使用了微波技術，通過熱效應以及非熱效應，反應僅需10min，大大降低了反應時間；

步驟g、取代反應：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶先與ClOCCOCl反應生成酰氯化合物，酰氯化合物再與環戊烷、吡咯、環己烷、環丙烷或環丙胺反應得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物；