[發(fā)明專利]具有抗真菌活性的5,6,7,8?四氫吡啶并[3,4?d]嘧啶衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610194013.6
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN105777746B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 申家軒;李世寧;李偉;毛龍飛;蔣濤;郭晶晶;張淑婷;丁清杰
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A01P3/00
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原專利有限責(zé)任公司41107
• 代理人: 路寬

1.具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

步驟a、氨基保護：以鄰硝基苯磺酰氯保護甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯，具體過程為：在反應(yīng)容器中將鄰硝基苯磺酰氯加入到二氯甲烷中，再滴加甘氨酸乙酯和三乙胺的混合溶液，滴加完畢后加熱回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，經(jīng)后處理得到2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯；

步驟b、親核取代：4-氯丁酸乙酯作為親核試劑與化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺，具體過程為：將2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯加入四氫呋喃中，再加入4-氯丁酸乙酯和無水碳酸鉀，室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得到N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺；

步驟c、環(huán)化反應(yīng)：化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺和氫化鈉在二氧六環(huán)中反應(yīng)生成化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯，化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯在甲脒鹽酸鹽和二氧六環(huán)的混合溶液中，在鈉的催化作用下反應(yīng)生成化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶；

步驟d、還原鹵代反應(yīng)：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶依次經(jīng)過還原、鹵代反應(yīng)得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶，其中選用的還原劑和鹵代試劑均為二氯亞砜；

步驟e、酯化反應(yīng)：有機金屬鈀化合物PdCl₂(PPh₃)₂解離成脫氯的配體與化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶發(fā)生加成反應(yīng)，然后再與CO發(fā)生羰基化反應(yīng)，最后受到乙醇的親核進攻發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶；

步驟f、水解反應(yīng)：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶在堿性環(huán)境下微波作用發(fā)生水解得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶；

步驟g、取代反應(yīng)：化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶先與ClOCCOCl反應(yīng)生成酰氯化合物，酰氯化合物再與哌啶、吡啶-3-甲胺、二甲胺或甲胺反應(yīng)得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物；

步驟h、脫保護：在弱堿性環(huán)境下，用巰基苯脫除7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物的保護基團得到目標產(chǎn)物4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物，具體過程為：在反應(yīng)容器中加入7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物、巰基苯、碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺，在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得到4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶類化合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于：步驟c的具體過程為：在反應(yīng)容器中將N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺和氫化鈉加入到二氧六環(huán)中，室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得到1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯；然后在反應(yīng)容器中，氮氣保護和0℃條件下，把鈉分批加入二氧六環(huán)中，再滴加甲脒鹽酸鹽和二氧六環(huán)的混合溶液，滴加完后升至室溫，攪拌混合均勻后加入1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯，反應(yīng)至TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入乙酸，然后減壓蒸出溶劑，經(jīng)后處理得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶。