[發明專利]一種依魯替尼的新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610191829.3
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN107286163A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 劉學軍;陳春根;陳曉冬;程吉
• 申請（專利權）人: 上海星泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司31203
• 代理人: 陸林輝

技術領域

本發明涉及化學制藥，具體涉及藥物制備，尤其涉及依魯替尼，1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的新晶型及其制備方法。

背景技術

依魯替尼(Ibrutinib)是一種選擇性地抑制布魯頓酪氨酸激酶(Btk)的靶向性抑制劑，由美國Pharmacyclics公司開發。其化學名為1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。結構如式I所示：

布魯頓酪氨酸激酶(Btk)是一種非受體酪氨酸激酶，是B-淋巴細胞形成、分化、信息傳遞和生存所必需的重要介質。抑制布魯頓酪氨酸激酶(Btk)的活性，可以有效抑制腫瘤細胞的增殖和存活。2013年11月13日美國食品藥品管理局已批準依魯替尼可用于套細胞淋巴瘤。2014年和2015年美國食品藥品管理局又批準增加了依魯替尼新的適應癥：慢性淋巴性白血病及華氏巨球蛋白血癥。

藥物分子可能存在不同的晶型，據報道依魯替尼有多種晶型。

Pharmacyclics公司的中國專利CN104736178A中公開了依魯替尼的六種晶型：無水合物的晶型A、晶型B、晶型C以及溶劑合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的XRPD譜圖在2θ值為5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°處具有特征峰；晶型B的XRPD譜圖在2θ值為5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°處具有特征峰；晶型C的XRPD譜圖在2θ值為7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°處具有特征峰；晶型D為甲基異丁基酮溶劑合物；晶型E為甲苯溶劑合物；晶型F為甲醇溶劑合物。

中國專利CN104327085A中公開了一種新的依魯替尼無水合物晶型A，其具有較好的溶解性和穩定性等性質。這種晶型的特征在于，其XRPD譜圖在2θ值為5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°處具有特征峰。

中國專利CN103923084A公開了幾種依魯替尼晶型：無水合物晶型II，水合物晶型III，四氫呋喃溶劑合物晶型IV以及三氯甲烷溶劑合物晶型V、晶VI、晶型VII。

然而，藥物分子不同晶型具有不同的物理、化學性質，其溶解性、穩定性等可能有顯著的差異，影響到藥物的生物利用度、療效和安全性等，因此，尋找理化性質更加優異的晶型，提升藥物的有效性、安全性和質量可控性具有重大的意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是研究設計生物利用度、療效和安全性更好的依魯替尼的新晶型。

本發明提供了一種依魯替尼的新晶型，命名為晶型1。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其X射線粉末衍射圖2θ值在5.8°±0.2°、10.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.6°±0.2°處具有特征峰。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其具有基本如圖1所示的X射線粉末衍射(XRPD)圖。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其在加熱至150.3℃附近開始出現吸熱峰。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其具有基本如圖2所示的差示掃描量熱(DSC)分析圖。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其具有基本如圖3所示的熱重分析(TGA)圖。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其為無水物。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其具有基本如圖4所示的動態水分吸附(DVS)圖。

本發明提供的依魯替尼新晶型，其為非吸濕性的。

本發明的另一目的是提供了依魯替尼晶型1的制備方法：方法A、方法B或方法C。

本發明提供一種依魯替尼晶型1的制備方法(方法A)，包括下列步驟：

a1)將依魯替尼粉末加入甲醇中，加熱至溫度1，攪拌使溶液澄清；

a2)降溫至室溫，加入水，攪拌；

a3)降溫至溫度2，攪拌，析晶，過濾收集固體，得到晶型1。

其中：

步驟a1)中，所述依魯替尼采用與CN101610676A實施例1b相同的方法制備；