[發明專利]一種2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法

有效

• 申請號: 201610191035.7
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN105755060B
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 駱成才;鄭培燦
• 申請（專利權）人: 浙江大學寧波理工學院
• 主分類號: C12P7/62
• 分類號: C12P7/62
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務所(普通合伙) 33228
• 代理人: 沈春紅

一種2?甲基丙酸?[(2S)?4?(2，4?二氟苯基)?2?羥甲基?4?戊烯?1?基]酯的合成方法，包括：將2?氯甲基環氧丙烷與1，3?二氟苯混合，催化劑下反應，得2?(2，4?二氟苯基)?1?氯?3?丙醇，將其與硫酸氫鉀和氯苯混合反應，獲得1?(1?氯甲基乙烯基)?2，4?二氟苯；將1?(1?氯甲基乙烯基)?2，4?二氟苯與丙二酸二乙酯進行反應，獲2?[2?(2，4?二氟苯基)烯丙基]?1，3?丙二酸二乙酯；將2?[2?(2，4?二氟苯基)?2?丙烯?1?基]?1，3?丙二酸二乙酯溶于異丙醇和水的混合溶劑中，然后與硼氫化物反應，獲得產物2?[2?(2，4?二氟苯基)?2?丙烯?1?基]?1，3?丙二醇；將2?[2?(2，4?二氟苯基)?2?丙烯?1?基]?1，3?丙二醇與酯化酶、異丁酸酐混合反應，獲得目標產物；具體的合成路徑為：。

技術領域

本發明涉及泊沙康唑中間體合成技術領域，具體涉及一種2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2， 4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法。

背景技術

泊沙康唑(化學名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基) 氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，結構式如下圖所示：

由美國先靈葆雅公司研制，2006年9月美國FDA批準上市，是一種高親脂性廣譜三唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛)，口服混懸劑，主要用于預防十三歲及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對氟康唑和伏立康唑耐藥的口咽部念珠菌感染。

2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯是合成泊沙康唑的中間體，其結構式如下圖所示：

歐洲專利EP2789610(A1)、世界專利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1) 以及WO2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下圖所示：

上述方法要用到價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質，導致2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4- 二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯生產成本高大幅升高。另外，更為重要的是該方法中還要用到格氏反應，該反應需要無水無氧條件，難于操作，不易實現工業化生產；此外，該反應過程還要用到強烈刺激性的化合物氯乙酰氯，污染較大，且嚴重影響實驗人員的身體健康。

發明內容

本發明針對上述現有技術的不足，提供一種不使用價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷、不使用強刺激性的化合物氯乙酰氯、制備成本低，不采用格氏反應、無需無水無氧條件、易于操作、易實現工業化生產，且不用強烈刺激性的化合物氯乙酰氯、后處理簡單，操作簡便的2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：一種2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2， 4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，步驟包括：

(1)將2-氯甲基環氧丙烷(環氧氯丙烷)與1，3-二氟苯混合，在催化劑的作用下進行反應，獲得2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇；

(2)將步驟(1)獲得2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇與硫酸氫鉀和氯苯混合反應，獲得1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；

(3)將步驟(2)獲得的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯與丙二酸二乙酯進行反應，獲得產物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；