[發(fā)明專利]一種2-甲基丙酸-[(2S)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610191035.7 | 申請日： | 2016-03-30 |
| 公開（公告）號： | CN105755060B | 公開（公告）日： | 2019-01-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 駱成才;鄭培燦 | 申請（專利權(quán)）人： | 浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院 |
| 主分類號： | C12P7/62 | 分類號： | C12P7/62 |
| 代理公司： | 寧波市鄞州甬致專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33228 | 代理人： | 沈春紅 |
| 地址： | 315100 浙*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甲基 丙酸 苯基 戊烯 合成 方法 | ||
1.一種2-甲基丙酸-[(2S)-4-（2，4-二氟苯基）-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，其特征在于：步驟包括：
（1）將2-氯甲基環(huán)氧丙烷與1，3-二氟苯混合，在催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，獲得2-（2，4-二氟苯基）-1-氯-3-丙醇；
（2）將步驟（1）獲得2-（2，4-二氟苯基）-1-氯-3-丙醇與硫酸氫鉀和氯苯混合反應(yīng)，獲得1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯；
（3）將步驟（2）獲得的1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯與丙二酸二乙酯和氫氧化鈉進(jìn)行反應(yīng)，獲得產(chǎn)物2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；
（4）將步驟（3）獲得的2-[2-（2，4-二氟苯基）-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二酸二乙酯溶于異丙醇和水所形成的混合溶劑中，然后與硼氫化物反應(yīng)，獲得產(chǎn)物2-[2-（2，4-二氟苯基）-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇；
（5）將步驟（4）獲得的2-[2-（2，4-二氟苯基）-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇與Novo SP435酯化酶、異丁酸酐混合反應(yīng)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物2-甲基丙酸-[(2S)-4-（2，4-二氟苯基）-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯；
步驟（1）中所述的催化劑為三氯化鋁或三氯化鐵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-（2，4-二氟苯基）-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，其特征在于：步驟（1）具體為：將2-氯甲基環(huán)氧丙烷與1，3-二氟苯在-5~4℃下混合均勻，然后邊攪拌邊分批加入催化劑，加完后室溫下反應(yīng)5-12小時；然后反應(yīng)體系升溫到45-70℃繼續(xù)反應(yīng)2-4小時；反應(yīng)完畢后，在-5~4℃下將反應(yīng)體系混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷作為萃取劑萃取2-4次，合并每次萃取的二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO3溶液、水、飽和食鹽水洗滌；獲得的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥后過濾，除掉二氯甲烷后得油狀產(chǎn)物2-（2，4-二氟苯基）-1-氯-3-丙醇；步驟（2）具體為：將步驟（1）制備的2-（2，4-二氟苯基）-1-氯-3-丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中，加熱回流8-15小時；反應(yīng)完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無水Na2SO4干燥后過濾，濾液除掉氯苯后得油狀產(chǎn)物1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-（2，4-二氟苯基）-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，其特征在于：步驟（1）中2-氯甲基環(huán)氧丙烷、1，3-二氟苯和催化劑的摩爾比為：1~1.2:1:1~1.2；催化劑分為3-6批加入；步驟（1）中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以2-氯甲基環(huán)氧丙烷計，2-氯甲基環(huán)氧丙烷在鹽酸溶液中的摩爾濃度為0.05-0.2mol/100ml；步驟（1）中每次二氯甲烷的萃取量與鹽酸溶液的體積比為1.5-2.5:3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-（2，4-二氟苯基）-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，其特征在于：步驟（2）中2-（2，4-二氟苯基）-1-氯-3-丙醇與硫酸氫鉀的摩爾比為1:1-1.5；步驟（2）中2-（2，4-二氟苯基）-1-氯-3-丙醇在氯苯中的摩爾濃度為0.15-0.30mol/300ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲基丙酸-[(2S)-4-（2，4-二氟苯基）-2-羥甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法，其特征在于：步驟（3）具體為：將步驟（2）制備的1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯取溶解于二甲基亞砜中，然后加入丙二酸二乙酯和氫氧化物，在15-35℃下攪拌反應(yīng)4-10小時；然后加入水，并將所得混合物攪拌0.5-1.5小時，將由此獲得的溶液用萃取劑、在25-30℃進(jìn)行首次萃取；萃取后分離的水層用萃取劑、在25-30℃進(jìn)行第二次萃取；合并兩次萃取的有機(jī)層，然后用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，洗滌后將有機(jī)層的溶劑減壓蒸餾得到油狀產(chǎn)物2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
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