[發明專利]一種洛索洛芬中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610190779.7
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN105753685A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 夏晨東;傅華偉;陳國全
• 申請（專利權）人: 浙江麗水有邦新材料有限公司
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C57/58;C07C253/30;C07C255/41;C07C255/33;C07C51/08;C07C57/30
• 代理公司: 杭州裕陽專利事務所(普通合伙) 33221
• 代理人: 應圣義

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成領域，尤其涉及一種洛索洛芬中間體的制備方法。

背景技術

洛索洛芬(LoxoprofenSodium)屬于芳基丙酸類新型非甾體消炎藥,具有口服量少、高效、副作用小等優點。2-(4-溴甲基苯基)丙酸是合成洛索洛芬的關鍵中間體之一，臨床表明它是目前已知芳基丙酸類藥物中鎮痛、抗炎、抗風濕效果最好，因而深受國內外專家和學者的青睞以及醫藥界和病人的推崇。此品由日本三共制藥株式會社于1986年研制上市，目前已在日本、韓國、歐美等許多國家上市，且增長勢頭強勁。我國也于近年開始生產并在臨床應用，但現有合成路線普遍存在著原料來源困難，生產工藝復雜，副產物較多、收率低等缺點。

從目前的報道的國內外文獻來看，2-(4-溴甲基苯基)丙酸主要是在芳環上引入異丙酸基，再溴甲基化。

1)通過鹵素芳烴與帶有異丙酸基團的碳負離子反應制得：

此反應收率低，據報道僅為34％，NaH工業上控制嚴格。

2)以苯乙腈為原料，與各種甲基化試劑(如CH₃I、CH₃CL)反應，制得2-甲基芳基乙腈，再水解得芳基異丙酸。

通過2-(4-甲基苯基)丙酸側鏈溴化和2-苯基丙酸溴甲基化制得。

直接甲基化，多甲基產物多，純度不高。

3)由苯乙酮與氯乙酸乙酯發生Darzens反應制得芳基異丙酸。

此反應路線長，收率低。

4)以苯乙酮為原料，經加氫還原、氯化、氰化、水解等步驟制得芳基異丙酸。

制得芳基異丙酸再經溴甲基化得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸，其雜質較多，去除工藝復雜。

發明內容

本發明的目的是提供一種洛索洛芬中間體的制備方法，解決現有洛索洛芬中間體制備方法，產品選擇性差，純度低，轉化率低，副產物多、原料昂貴，成本高的問題。

為解決上述問題，一種洛索洛芬中間體的制備方法，包括如下步驟：

1)在醇鈉的存在下，在有機溶劑中苯乙腈與碳酸二甲酯發生甲基化反應，得到2-(苯基氰基)丙酸鈉；

2)在有機溶劑中使2-(苯基氰基)丙酸鈉與硫酸二甲脂發生反應得到2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

3)2-(苯基氰基)丙酸甲酯在堿性條件下反應得到2-苯基丙腈；

4)2-苯基丙腈在堿性條件下水解，反應后加酸酸化得到2-苯基丙酸；

5)2-苯基丙酸與氫溴酸、多聚甲醛混合后在酸性條件發生溴甲基化反應，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

本發明設計新的合成路線通過以苯乙腈為起始原料，與碳酸二甲酯發生高選擇性甲基化反應及其后與硫酸二甲脂反應，該兩步反應選擇性高，副產物少，從根本上避免更多雜質的帶入；進而得到高純度的2-(苯基氰基)丙酸甲酯進行后續的三步反應，而后三步反應副產物少、處理簡單、反應條件溫和；整個工藝過程產品選擇性好，純度高，轉化率高，副產物少；原料簡單易得，生產條件溫和，過程簡單、生產成本低、污染小。

可選的，步驟1)和2)中所述的有機溶劑是甲苯或氯苯。采用甲苯與氯苯作用反應的溶劑，其對反應的影響較小，且甲苯和氯苯比甲醇或乙醇的沸點高出許多，容易分離。

可選的，醇鈉包括甲醇鈉、甲醇鈉和甲醇的混合物、乙醇鈉、乙醇鈉和乙醇混合物。

可選的，所述步驟1)中：苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、醇鈉混合后，升溫至20℃～100℃，保溫反應1小時～10小時；反應結束后，蒸出甲醇或乙醇。

步驟2：步驟1)中得到反應液降溫至35℃，控制反應溫度在35℃～85℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后，控制溫度在45℃～105℃后，保溫反應1小時～10小時，降溫至35℃，加入水，溶解后分層，蒸出甲苯，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

步驟3中：將液堿、水、2-(苯基氰基)丙酸甲酯混合后，升溫至50℃～110℃，反應1小時～10小時；反應畢，加入水攪拌，溶解，分層，精餾得2-苯基丙腈；

步驟4中：將液堿、水、2-苯基丙腈混合后，升溫至80℃～130℃，回流反應5小時～20小時；反應結束后，降溫至20℃～60℃，滴加硫酸，直至pH值為1-5，分層，精餾得2-苯基丙酸。