[發明專利]一種洛索洛芬中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610190779.7
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN105753685A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 夏晨東;傅華偉;陳國全
• 申請（專利權）人: 浙江麗水有邦新材料有限公司
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C57/58;C07C253/30;C07C255/41;C07C255/33;C07C51/08;C07C57/30
• 代理公司: 杭州裕陽專利事務所(普通合伙) 33221
• 代理人: 應圣義

1.一種洛索洛芬中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)在醇鈉的存在下，在有機溶劑中苯乙腈與碳酸二甲酯發生甲基化反應，得到2-(苯基氰基)丙酸鈉；

2)在有機溶劑中使2-(苯基氰基)丙酸鈉與硫酸二甲脂反應得到2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

3)2-(苯基氰基)丙酸甲酯在堿性條件下反應得到2-苯基丙腈；

4)2-苯基丙腈在堿性條件下水解，反應后加酸酸化得到2-苯基丙酸；

5)2-苯基丙酸、氫溴酸和多聚甲醛混合后在酸性條件發生溴甲基化反應，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2.如權利要求1所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，步驟1)和2)中所述的有機溶劑是甲苯或氯苯。

3.如權利要求1所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，所述醇鈉包括甲醇鈉、甲醇鈉和甲醇的混合物、乙醇鈉、乙醇鈉和乙醇混合物。

4.如權利要求2所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，

步驟1)中：苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、醇鈉混合后，升溫至20℃～100℃，保溫反應1小時～10小時；反應結束后，蒸出甲醇或乙醇；

步驟2)中：將步驟1)中得到反應液降溫至35℃，控制反應溫度在35℃～85℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后，控制溫度在45℃～105℃后，保溫反應1小時～10小時，降溫至35℃，加入水，溶解后分層，蒸出甲苯，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

步驟3)中：將液堿、水、2-(苯基氰基)丙酸甲酯混合后，升溫至50℃～110℃，反應1小時～10小時；反應畢，加入水攪拌，溶解，分層，精餾得2-苯基丙腈；

步驟4)中：將液堿、水、2-苯基丙腈混合后，升溫至80℃～130℃，回流反應5小時～20小時；反應結束后，降溫至20℃～60℃，滴加硫酸，直至pH值為1-5，分層，精餾得2-苯基丙酸；

步驟5)中：將氫溴酸、多聚甲醛與2-苯基丙酸混合后，滴加硫酸；加酸完畢后，升溫至60～120℃，保溫反應3～20小時，分去下層水層，并水洗至水相呈pH值為6.5-8，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；加入二甲苯溶解，重結晶，離心、洗滌，干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。

5.如權利要求4所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，所述步驟1)中，采取常壓蒸餾蒸出甲醇或乙醇。

6.如權利要求4所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，所述醇鈉為甲醇鈉，步驟1)中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇鈉投入量的重量比為1：1.0-1.5：0.5-0.6：4.5-5。

7.如權利要求4所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，所述步驟5)中，氫溴酸、多聚甲醛與2-苯基丙酸投入量的重量比為1：1.75-2：0.3-0.38。

8.如權利要求4所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，所述步驟5)中，在20℃-50℃下滴加硫酸。

9.如權利要求4所述的洛索洛芬中間體制備方法，其特征在于，所述步驟5)中，重結晶的次數為3-5次。