[發明專利]一種制備卡貝縮宮素的方法

有效

• 申請號: 201610189424.6
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN105622725B
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 馮慶賀;徐紅巖
• 申請（專利權）人: 吉爾生化（上海）有限公司
• 主分類號: C07K7/16
• 分類號: C07K7/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種固液相結合合成多肽的方法，尤其是卡貝縮宮素的制備方法。主要解決現有制備方法存在的收率低、純化成本高的技術問題。本發明技術方案：一種制備卡貝縮宮素的方法，包括以下步驟：1）由氨基樹脂通過偶聯劑依次與Fmoc?Gly?OH、Fmoc?Leu?OH、Fmoc?Pro?OH、Fmoc?Cys(Alloc)?OH、Fmoc?Asn(Trt)?OH、Fmoc?Gln(Trt)?OH、Fmoc?Ile?OH偶聯得到樹脂多肽；2）脫半胱氨酸保護；3）堿性條件下與4?鹵基丁酸反應，與H?Tyr(OMe)?OtBu偶聯；4）切割多肽，液相關環；5）粗肽經高效逆流色譜純化，凍干得到卡貝縮宮素。本發明主要用于卡貝縮宮素的制備。

技術領域

本發明涉及一種固液相結合合成多肽的方法，尤其是卡貝縮宮素的制備方法。

背景技術

預防宮縮乏力產后出血除了按摩子宮外,主要使用收縮子宮的藥物。宮縮劑常用縮宮素、麥角新堿、前列腺素制劑,各種藥物均有其優點及缺點。縮宮素使用最廣泛,優點是起效快,安全、副反應小,缺點是作用時間短,半衰期為1~6 min,其作用的發揮依賴于體內的縮宮素受體,當受體飽和后,無限制加大用量反而效果不佳,并出現副反應,24 h總量應控制在60 u內 。因為以上原因,催產素有時作用有限。麥角新堿對子宮體、子宮下段及子宮頸均有收縮作用,可引起全子宮強直性收縮,但收縮子宮的同時可使血管平滑肌收縮,可引起血壓升高,禁用于心血管疾病,國內目前斷貨。常用前列腺素制劑有米索前列醇和卡前列素氨丁三醇:米索前列醇系前列腺素E1的衍生物,可引起全子宮有力收縮,但副反應較大,惡心、嘔吐、腹瀉、寒戰和體溫升高較常見;青光眼、哮喘及過敏體質者禁用。卡前列素氨丁三醇(商品名:欣母沛):為前列腺素F2ct衍生物(15-甲基FGF2a),也可引起全子宮協調有力的收縮,作用效果較明顯,單劑量注射后作用持續15~30 min。副反應較米索前醇輕,但價格較昂貴,目前約600元1支,價格限制了它的廣泛應有,目前主要用于難治性產后出血。

卡貝縮宮素是一種合成的具有激動劑性質的長效催產素九肽類似物,它的臨床和藥理特性與天然產生的催產素類似,引起子宮的節律性收縮,在原有的收縮基礎上,增加其頻率和增加子宮張力。卡貝縮宮素對非妊娠的子宮沒有作用,僅對妊娠子宮和剛生產的子宮具有有效的子宮收縮作用。靜脈推注后子宮迅速收縮,可在2 min內達到一個明確強度,半衰期為40 min,明顯長于縮宮素。本研究顯示,卡貝縮宮素組產后2 h出血量和產后24 h出血量明顯少于縮宮素組,產后出血率低于縮宮素組,與國內其他研究相符。卡貝縮宮素療效高于縮宮素的最主要原因是其作用時間長,產后2 h是產婦最容易出血的時間,縮宮素由于其半衰期短,作用時間也短,而單劑量靜脈注射100 μg卡貝縮宮素對子宮的活性作用可持續1 h以上,明顯長于普通縮宮素,故作用效果更好。由于其作用時間長,除少數對縮宮素不敏感者,很少需要再加用其他藥物,有研究表明,在剖官產分娩后降低產后出血發生率方面,單次靜脈給藥100 μg至少與連續16 h靜脈滴注催產素的效果相當。

在副作用方面,使用卡貝縮宮素少數可見惡心、嘔吐、腹痛、瘙癢、面紅、低血壓、頭痛、口腔金屬味,但程度很輕,無需處理。本研究每個病例僅使用1支,未見嚴重副反應病例,重復使用有待進一步研究。目前卡貝縮宮素市場價格約320元,較欣母沛低,患者容易接受。綜上所述,卡貝縮宮素具有高效、安全、實用的優點,值得臨床推廣。

卡貝縮宮素分子結構

在以往的公布的卡貝縮宮素的制備技術中，有液相發和固相法制備方式，液相制備方式步驟多，要求合成人員經驗豐富，每步驟純化能力強，同時耗時耗力，不利于多肽的大規模生產。