[發明專利]一種達卡他韋中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201610187748.6
• 申請日: 2016-03-29
• 公開（公告）號: CN107235884B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 林峰;楊永全;陳建麗;李莉;張紅亮;趙源
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種達卡他韋中間體及其制備方法。該制備方法包括如下步驟：溶劑中，有機堿作用下，將如式D8所示的化合物和如式B2所示的化合物進行如下所示的成酯反應，制得如式D10所示的化合物；所述的成酯反應的溫度為20℃?60℃。本發明的達卡他韋中間體用于制備達卡他韋成本低、收率高、對環境友好、步驟簡單、反應條件溫和，適于工業化生產。本發明的達卡他韋中間體的制備方法成本低、收率高、對環境友好、步驟簡單、反應條件溫和，適于工業化生產。

技術領域

本發明具體涉及一種達卡他韋中間體及其制備方法。

背景技術

丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是由丙肝病毒(hepatitis virus C，HCV)引起的肝病，HCV是最為常見的感染肝臟的病毒之一。據世界衛生組織統計，全球感染HCV的患者約有1.85億人，每年新增約300萬人，其中70～85％發展為慢性肝炎，進而導致肝硬化和肝細胞癌。

雖然已知丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝臟疾病的主要病因，但目前尚無疫苗預防HCV感染。HCV感染護理治療方案的現有標準涉及單獨或與病毒唑聯合使用干擾素-α。該治療較為繁瑣，且具有致衰弱或其他嚴重不良反應，許多患者對治療不能持續反應。因此，本領域亟需開發治療和預防HCV感染的有效方法。

達卡他韋(Daclatasvir)是由百時美施貴寶公司開發的一種小分子的HCV非結構蛋白5A(NS5A)蛋白酶抑制劑，用于治療慢性丙型肝炎(包括基因型1型、2型、3型和4型)；同時也可以與其他作用機制的藥物聯用，其作為多種HCV治療方案中的一種基礎藥物，用于治療慢性丙型肝炎。2014年7月7日Daclatasvir(60mg/天)和Asunaprevir(200mg/天)聯用在日本上市；同年8月份EMEA批準Daclatasvir(60mg/天)和Sofosbuvir(400mg/天)聯用在歐盟上市。

達卡他韋，其化學名為((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5基)-4-雙苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基叔丁基)氨基甲酸甲酯，其二鹽酸鹽可用于治療HCV感染。結構式如下式所示：

現有的達卡他韋的合成路線主要有以下兩條：

1、美國專利申請US20100158862A1提供的合成路線：

該路線步驟長，操作繁瑣，成本高，且偶聯反應條件比較苛刻，總產率低，對環境不友好，經濟價值不高，不適合工業化大生產。

2、專利申請WO2009020825A1提供的合成路線：

原料Boc-L-脯氨酸價格昂貴(按照本領域常識，Boc基團指叔丁氧羰基)，不適合工業化大生產。

綜上所述，現有技術中達卡他韋的合成方法，普遍存在成本較高、步驟繁瑣、反應條件比較苛刻、生產效率較低、對環境不友好、經濟性不高及不適合工業化生產等缺陷。因此，開發成本低、收率高、環境友好、適于工業化生產的達卡他韋的合成方法及方法中的中間體化合物，是本領域亟待解決的問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是為了克服現有技術中達卡他韋的合成方法中成本較高、步驟繁瑣、反應條件比較苛刻、生產效率較低、對環境不友好、經濟性不高及不適合工業化生產等缺陷，而提供了一種達卡他韋中間體及其制備方法。本發明的達卡他韋中間體用于制備達卡他韋成本低、收率高、對環境友好、步驟簡單、反應條件溫和，適于工業化生產。本發明的達卡他韋中間體的制備方法成本低、收率高、對環境友好、步驟簡單、反應條件溫和，適于工業化生產。

本發明提供了一種如式D10所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；