[發明專利]一種達卡他韋中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201610187748.6
• 申請日: 2016-03-29
• 公開（公告）號: CN107235884B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 林峰;楊永全;陳建麗;李莉;張紅亮;趙源
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

1.一種如式D10所示的化合物的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：溶劑中，有機堿作用下，將如式D8所示的化合物和如式B2所示的化合物進行如下所示的成酯反應，制得如式D10所示的化合物；所述的成酯反應的溫度為45℃-55℃；

所述成酯反應中，所述溶劑為腈類溶劑，所述腈類溶劑為乙腈；

所述溶劑與所述如式B2所示的化合物的體積摩爾比值為3000mL/mol-15000mL/mol；

所述有機堿為三乙胺；

所述有機堿和所述如式B2所示的化合物的摩爾比值為2.4-3；

所述成酯反應的時間為1小時-10小時。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑與所述如式B2所示的化合物的體積摩爾比值為8000mL/mol-12000mL/mol；

和/或，所述成酯反應的時間為2小時-5小時。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，

所述如式D10所示的化合物的制備方法在N₂的保護下進行；

和/或，所述成酯反應在有機堿和堿金屬碘化物的作用下進行。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述成酯反應在有機堿和堿金屬碘化物的作用下進行，所述的堿金屬碘化物為NaI和/或KI；

和/或，所述的堿金屬碘化物與如式B2所示的化合物的摩爾比為0.1:1-0.2:1。

5.如權利要求1-4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述如式D10所示的化合物的制備方法，還進一步包括如下步驟：水和有機溶劑的混合溶劑中，堿性條件下，將如式D3所示的化合物進行如下所示的水解反應，制得所述如式D8所示的化合物；

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，

所述水解反應中，所述的有機溶劑為醚類溶劑；

和/或，所述混合溶劑中，所述水和有機溶劑的體積比值為0.05-0.2；

和/或，所述水解反應中，所述混合溶劑與所述如式D3所示的化合物的體積質量比值為5mL/g-20mL/g；

和/或，所述水解反應中，所述堿性條件為在無機堿的作用下；

和/或，所述水解反應的溫度為10℃-50℃；

和/或，所述水解反應的時間為5小時-24小時。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述水解反應中，所述的有機溶劑為醚類溶劑；所述的醚類溶劑為四氫呋喃；

和/或，所述水解反應中，所述堿性條件為在無機堿的作用下；所述無機堿為堿金屬氫氧化物；所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鋰；所述無機堿與所述如式D3所示的化合物的摩爾比值為1.5-3。

8.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述如式D8所示的化合物的制備方法，還進一步包括如下步驟：溶劑中，堿性條件下，縮合劑作用下，將如式D1所示的化合物和如式D2所示的化合物進行如下所示的縮合反應，制得所述如式D3所示的化合物；

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述縮合反應中，所述溶劑為腈類溶劑、鹵代烴類溶劑和酰胺類溶劑中的一種或多種；

和/或，所述溶劑與所述如式D2所示的化合物的體積質量比值為1-20；

和/或，所述堿性條件為在有機堿的作用下；所述有機堿與所述如式D2所示的化合物的摩爾比值為1.5-3；

和/或，所述縮合反應中，所述縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽中的一種或多種；

和/或，所述縮合反應中，所述縮合劑的摩爾量與所述如式D2所示的化合物的摩爾量的比值為2-3；

和/或，所述縮合反應的溫度為0℃-30℃；

和/或，所述縮合反應的時間為12小時-24小時。