[發明專利]溶出增強型非諾貝特片的制備方法

在審

• 申請號: 201610186737.6
• 申請日: 2016-03-29
• 公開（公告）號: CN105616369A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 戎欣玉;安培
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/216;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/04;A61P3/06
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 董芙蓉

技術領域

本發明屬于藥物納米晶制備領域，具體為溶出增強型非諾貝特片的制備方法。

背景技術

非諾貝特(Fenofibrate，FNB)是氯貝丁酸類血脂調節劑，其分子式為 C₂₀H₂₁ClO₄，分子量為360.84，化學名稱為2-甲基-2-[4-(4氯苯甲酰基)苯氧基] 丙酸異丙酯，1975年首次應用于臨床，主要用于治療成人飲食控制療法不理想 的高血脂癥，是降低甘油三酯的首選藥物之一，其降甘油三酯及混合型高血脂癥 作用較膽固醇作用明顯，同時還可降低血尿酸水平，對2型糖尿病和代謝綜合征 的治療也有較好作用，市場前景良好。

根據生物藥劑學分類系統，FNB屬于典型的Ⅱ類藥物，其口服生物利用度僅 為35％。解決此類難溶性問題通常是將藥物制成可溶性鹽類，改變晶型制成無定 型，采用微粉化、固體分散體技術以增加藥物的表面積，制成包合物等。綜合國 內外文獻報道，通過減小藥物粒徑，以增大比表面積，進而提高藥物的溶解度和 溶出速率，以達到提高生物利用度的目的，成為解決非諾貝特生物利用度低這一 難題的有效辦法，并且為解決生物藥劑學Ⅱ類藥物的難溶性問題開辟了新的思路。 目前，國外已有上市的納米晶片劑，而國內只有微粉化顆粒劑、微粉化膠囊劑。

目前研究的減小非諾貝特粒徑的方法有乳化、沉淀等物理化學方法，以及低 溫氣流粉碎、高壓均質等機械破碎法。中國專利CN101283982中描述了以泊洛 沙姆188和PVP作為表面活性劑制備非諾貝特的納米混懸劑及其凍干粉。該方 法中不僅使用了兩種表面活性劑，而且采用冷凍干燥技術使藥物成粉，投資大、 干燥速率低、干燥時間長、能耗高。中國專利CN102988339A中描述了一種非 諾貝特納米結晶粉末的制備方法及其在制備口服固體藥物中的應用：非諾貝特納 米結晶粉末是通過向含藥納米混懸液中加入親水性輔料和表面活性劑作為噴干 支持劑，采用噴霧干燥法制得。該方法中噴霧干燥支持劑優選甘露醇和十二烷基 硫酸鈉的混合物，而甘露醇亦作為脫水藥和滲透性利尿藥，十二烷基硫酸鈉為陰 離子表面活性劑，毒副作用較大。

發明內容

針對現有技術上存在的不足，本發明使用非離子表面活性劑作為穩定劑以及 常用的制劑原料作為支持劑，目的在于提供一種工藝簡單、操作安全、毒性小、 成本低、可以工業化放大生產的制備溶出增強型非諾貝特納米晶片劑的方法。

具體的技術方案為：

溶出增強型非諾貝特片的制備方法，包括以下步驟：

(1)配制穩定劑水溶液，將非諾貝特分散于穩定劑水溶液中，形成非諾貝 特原料混懸液；穩定劑為聚乙烯吡咯烷酮、吐溫80、泊洛沙姆188中的一種或 多種混合物；穩定劑用量為非諾貝特質量的5％～40％；非諾貝特原料混懸液中 非諾貝特的濃度為10mg/mL～40mg/mL。

(2)將非諾貝特混懸液放入高壓均質機中初步均質；初步均質條件為500bar 下循環5min時間。

(3)進一步均質，得到非諾貝特納米混懸液；進一步均質條件為500bar～ 1500bar，循環次數為5次～30次。

(4)將非諾貝特納米混懸液與支持劑按照質量比1:1～1:3的比例混合得到混 合液體；支持劑為乳糖、泊洛沙姆188中的一種或兩種混合物。

(5)將混合液體進行噴霧干燥，得非諾貝特納米晶；噴霧干燥條件為，干 燥溫度為75℃，流速6mL/min。

(6)非諾貝特納米晶中加入助劑混合均勻后壓片，得到非諾貝特納米晶片。 所述的助劑包括崩解劑、填充劑和助流劑，所述的填充劑為預膠化淀粉，所述的 崩解劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述的助流劑為滑石粉和二氧化硅的混合物，預膠化 淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉和二氧化硅的用量分別為非諾貝特納米晶質量的 20％、5％、0.5％、1％。

本發明提供的溶出增強型非諾貝特片的制備方法，利用高壓均質機，使含非 離子穩定劑的非諾貝特混懸液在高壓下產生強烈的剪切、撞擊和空穴作用，從而 減小顆粒粒徑，再經噴霧干燥制得納米晶，進而加入崩解劑、填充劑、助流劑等 輔料后壓片，得到非諾貝特納米晶片，此方法制備的非諾貝特顆粒粒徑小，粒度 均勻，可達到提高非諾貝特溶解度和生物利用度的目的。

形成非諾貝特混懸液的溶媒為水以及一切與穩定劑相混溶、但對非諾貝特不 溶的有機或無機溶劑，從經濟、清潔原料角度考慮，優選溶媒為水。