[發明專利]一類溴代六氫茚酮類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610185794.2
• 申請日: 2016-03-25
• 公開（公告）號: CN105622422B
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: 范志金;朱玉潔;徐京華;宋胤奇;張秩鳴;張乃樓;王海霞;陳來;馬劉勇;錢曉琳;郭曉鳳
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07C69/78
• 分類號: C07C69/78;C07C67/307;A01N37/10;A01P3/00;A01P1/00;A01P7/02;A01P7/04;A01P21/00
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1.一類溴代六氫茚酮類化合物，其特征在于具有如下的試驗代號和化學結構：

上述化學結構中的Bz為苯甲酰基。

2.權利要求1所述的溴代六氫茚酮類化合物的合成方法，具體合成路線如下：

權利要求1所述的溴代六氫茚酮類化合物的合成方法分為以下步驟：

A.化合物III的制備：

將3.2毫摩爾的化合物II加入100毫升兩口瓶中，抽真空，注入氮氣保護，然后加入25毫升干燥的四氫呋喃溶液，冰鹽浴下向反應瓶中緩慢滴加3.5毫摩爾乙烯基溴化鎂，滴加完畢后，冰鹽浴攪拌20分鐘，撤去冰浴，室溫攪拌2小時，反應完全后，反應液加入20毫升飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，分離出乙酸乙酯層，乙酸乙酯相再用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗滌一遍后經無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得化合物III，洗脫劑為體積比是乙酸乙酯∶60～90攝氏度餾分的石油醚＝6∶1的混合液；用所得純品計算收率，收率70％；化合物III制備的量和反應容器的體積按相應比例擴大或縮小；

B.化合物IV的制備：

將0.76毫摩爾化合物III溶于20毫升干燥的四氫呋喃溶液中，然后加入2.27毫摩爾硼氫化鈉，冰浴下緩慢滴加3.04毫摩爾三氟化硼乙醚的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，冰浴攪拌15分鐘再撤去冰浴，然后室溫攪拌2小時，停止反應后在冰浴下向反應瓶中緩慢滴加4.6毫摩爾的Jones試劑，滴加完畢后在室溫繼續攪拌2小時，反應完全后，加入20毫升水，用乙酸乙酯萃取，分離出乙酸乙酯層，乙酸乙酯相再用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗滌一遍，乙酸乙酯相經無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑后，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得化合物IV，洗脫劑體積比為乙酸乙酯∶60～90攝氏度餾分的石油醚＝4∶1的混合液；用所得純品計算收率，收率45％；化合物IV制備的量和反應容器的體積按相應比例擴大或縮小；

C.化合物V的制備：

將1.9毫摩爾化合物IV溶于15毫升體積比為四氫呋喃與水為10∶1的混合溶液中，冰浴下向反應液中分批加入2毫摩爾硼氫化鈉，加入完畢后，撤去冰浴，室溫攪拌1小時，反應完全后加入15毫升飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，分離出乙酸乙酯層，乙酸乙酯相再用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗滌一遍，乙酸乙酯相經無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑后，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得化合物V，洗脫劑為體積比是乙酸乙酯∶60～90攝氏度餾分的石油醚＝3∶1的混合液；用所得純品計算收率，收率68％；化合物V制備的量和反應容器的體積按相應比例擴大或縮小；

D.化合物VI的制備：

將3.5毫摩爾化合物V溶于25毫升重蒸后的二氯甲烷中，抽真空，注入氮氣保護，冰浴下向反應瓶中加入14毫摩爾的三乙胺，然后緩慢滴加酰氯PhCOCl，滴加完畢后，撤去冰浴，室溫攪拌過夜，反應完全后加入20毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取，分出二氯甲烷層，二氯甲烷相再用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗滌一遍，二氯甲烷相經無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑后，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得化合物VI，洗脫劑為體積比是乙酸乙酯∶60～90攝氏度餾分的石油醚＝8∶1的混合液；用所得純品計算收率，收率90％；化合物VI制備的量和反應容器的體積按相應比例擴大或縮小；

E.化合物VII的制備：

將0.7毫摩爾化合物VI溶于6毫升甲磺酸中，然后加入0.01毫摩爾五氧化二磷與35-40攝氏度加熱反應6小時，反應完全后加入20毫升水，用乙酸乙酯萃取，分離出乙酸乙酯層，乙酸乙酯相再用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗滌一遍，乙酸乙酯相經無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑后，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得化合物VII，洗脫劑為體積比是乙酸乙酯∶60～90攝氏度餾分的石油醚＝8∶1的混合液；用所得純品計算收率，收率60％；化合物VII制備的量和反應容器的體積按相應比例擴大或縮小；

F.權利要求1所述的溴代六氫茚酮類化合物的制備：

將7毫摩爾化合物VII溶于干燥的四氯化碳中，然后依次加入7.7毫摩爾N-溴代丁二酰亞胺、0.07毫摩爾偶氮二異丁腈，于50攝氏度加熱反應過夜，反應完全后，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得權利要求1所述的溴代六氫茚酮類化合物，洗脫劑為體積比為乙酸乙酯∶60～90攝氏度餾分的石油醚＝10∶1的混合液；用所得純品計算收率，收率50％；權利要求1所述的溴代六氫茚酮類化合物制備的量和反應容器的體積按相應比例擴大或縮小；

將0.4毫摩爾化合物VII溶于15毫升干燥的乙腈中，然后依次加入0.44毫摩爾N-溴代丁二酰亞胺，0.02毫摩三氟甲磺酸三甲基硅酯，加入完畢后，室溫攪拌過夜，反應完全后加入20毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用乙酸乙酯萃取，分離出乙酸乙酯層，乙酸乙酯相再用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉各洗滌一遍，乙酸乙酯相經無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，減壓除去溶劑后，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得權利要求1所述的溴代六氫茚酮類化合物，洗脫劑為體積比是乙酸乙酯∶60～90攝氏度餾分的石油醚＝10∶1的混合液；用所得純品計算收率，收率46％；權利要求1所述的溴代六氫茚酮類化合物制備的量和反應容器的體積按相應比例擴大或縮小。