[發明專利]苯達莫司汀藥劑組合物及應用

有效

• 申請號: 201610179590.8
• 申請日: 2016-03-25
• 公開（公告）號: CN105726472B
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發明（設計）人: 靳翔
• 申請（專利權）人: 南京康玻斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4184;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/10;A61K47/34;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 32326 南京樂羽知行專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 朱磊

本發明公開一種苯達莫司汀藥劑組合物包含：1.5％?5％苯達莫司汀或其可藥用的鹽或酯或溶劑化物、0％?20％穩定劑、0.05％?2％抗氧劑、0％?0.008％pH調節劑、余量的專屬溶劑。臨床使用時，可根據患者給藥劑量，采用10?100mL注射液稀釋成最終濃度為0.1mg/mL?10mg/mL的鹽酸苯達莫司汀使用，且初步穩定試驗表明，本發明經過稀釋后在25℃或5℃條件下，放置48小時是穩定的，與市售凍干制劑相比，所用稀釋液體積減少(現有凍干制劑需要500mL注射液復溶)，稀釋后藥液穩定性提高，病人順應性好，解決了現有臨床問題。

技術領域

本發明涉及腫瘤性疾病和自身免疫性疾病的藥物組合物的領域，特別是氮芥苯達莫司汀，例如鹽酸苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物的新型藥劑組合物。

背景技術

苯達莫司汀(Bendamustine)，化學名：4-{5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸，結構式為：

苯達莫司汀最初合成于1963年德意志民主共和國(GDR)，1971年到1992年以的商品名由耶拿制藥公司生產，從1993年后，被ribosepharm GmbH公司以的商品名上市銷售。2008年，美國Cephalon公司生產的注射劑鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)在美國上市，商品名為用于治療使用利妥昔單抗無效的復發難治性B細胞非何杰金氏淋巴瘤。同年3月，美國FDA首先批準鹽酸苯達莫司汀用于治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。同年10月，FDA又批準了該藥的第2個適應癥，即在利妥昔單抗(美羅華)或含利妥昔單抗方案治療過程中，或者治療6個月內，病情仍然進展的惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。苯達莫司汀凍干粉針呈白色至灰白色，規格為100mg/支、20mg/支，其中含有鹽酸苯達莫司汀和甘露醇，該藥儲存溫度不應超過30℃，避光保存，使用前臨時配制。

由于苯達莫司汀在水溶液中降解(與其它氮芥類似，氮芥由于其在水溶液中的高度反應性，難以配制成藥品，以凍干的形式供應給藥)，凍干品需要在給藥前由熟練的醫院工作人員進行復溶。產品用20mL的無菌注射用水復溶，溶解時間一般不超過5分鐘，在溶解后30分鐘之內，根據需要抽取適量苯達莫司汀水溶液，轉移至500mL氯化鈉注射液(0.9％)或葡萄糖氯化鈉注射液(2.5％/0.45％)中，并確保苯達莫司汀在注射液中的最終濃度在0.2～0.6mg/ml之間，靜脈輸注，30-60分鐘內使用完。臨床使用中的問題是：現有苯達莫司汀凍干粉末復溶困難，臨床報道顯示，復溶需要至少15分鐘，并可能需要長達30分鐘。除了對于復溶該產品的健康護理專業人士來說麻煩和費時之外，由于水對該產品的水解作用，復溶過程中苯達莫司汀在水中過長時間的暴露增加了失效和雜質形成的可能性。其次，為避免水解，本品一旦配置完成，需要在30-60分鐘內靜脈注射完，造成患者適應性差。再者，高輸液量和更長的輸液時間與很多副作用相關聯，例如：目前使用苯達莫司汀治療時，需要輸入大劑量的含鈉注射液，對于心臟疾病(充血性心臟衰竭和/或腎功能衰竭)患者是禁忌，原本可以受益于苯達莫司汀治療的患者不能服用此藥，或者在沒有替代療法的條件下，患者被迫接受由于注射大量含鈉注射液所導致的顯著物理傷害。并且，高輸液量對患者的患病器官包括心臟和腎臟造成不健康的壓力。

因此，臨床上需要新的苯達莫司汀制劑，該制劑要便于配置，并且可經更少的輸液體積、在較短時間給予患者，同時，這對于輸液量和鈉攝入限制患者也是最有利的。

發明內容

本發明的目的在于針對苯達莫司汀臨床治療問題，尤其是對輸液量和鈉攝入限制患者，提供一種苯達莫司汀新型藥物制劑組合物，通過提高產品穩定性、患者順應性來滿足治療需求。

本發明提供的苯達莫司汀藥劑組合物包含：1.5％-5％苯達莫司汀或其可藥用的鹽或酯或溶劑化物、0％-20％穩定劑、0.05％-2％抗氧劑、0％-0.008％pH調節劑、余量的專屬溶劑。臨床使用時，可根據患者給藥劑量，采用10-100mL注射液稀釋成最終濃度為0.1mg/mL-10mg/mL的鹽酸苯達莫司汀使用。