[發明專利]一種脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的提純方法

有效

• 申請號: 201610178013.7
• 申請日: 2016-03-25
• 公開（公告）號: CN105753820B
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 黃文峰;李勝偉;黃雄鳩;馬縉;周和平
• 申請（專利權）人: 重慶萊美隆宇藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙)11489
• 代理人: 謝磊

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，尤其涉及一種藥物新的提純方法，具體涉及一種新的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯提純方法。

背景技術

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮(Andrographis paniculata(Burm.F.)Nees)的全草或葉。又名春蓮秋柳，一見喜，欖核蓮、苦膽草、金香草、金耳鉤、印度草，苦草等。有清熱解毒、消炎、消腫止痛作用。主治細菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃體炎、腸炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治療瘡癤腫毒、外傷感染等。主產于廣東、福建等省，華中、華北、西北等地也有引種。

脫水穿心蓮內酯二酸半酯及其衍生物，其代表物質炎琥寧，英文名稱為Potassium sodium Dehydroandroandrographolide Succinate,化學名稱為14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有清熱，抗菌消炎，抗病毒等藥理作用，有中藥“抗生素”之稱。目前炎琥寧都由中間體(式I所示化合物)經成鹽制備。

目前文獻[1]_胡土高，柏俊，劉燕,安徽省藥物研究所.脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進[J].安徽醫藥,2006(10):3；[2]_四川省中藥研究所藥化室穿心蓮研究組.脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽及其注射液的研究[J].中草藥通訊，1978(8):1；[3]_CN1927854A,[4]_周輝金連玉,脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進與關鍵工藝控制點[J],黑龍江科技信息,2009(10):72-73；[5]_CN102863408A,[6]_CN102617527A；[7]_穿琥寧的合成工藝研究,侯茜茜,河南師范大學，2014。以上報道的制備式I化合物的方法如下所示：

上述方法以穿心蓮內酯與琥珀酸酐為原料，以吡啶或其它有機堿作為溶劑與催化劑或縛酸劑，并在抗氧劑無水亞硫酸鈉或惰性氣體保護下，加熱或回流反應，然后使用大量酸水或水分離出中間體脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯(式I)，再使用本領域技術人員所熟知的碳酸鈉，碳酸鉀，或碳酸氫鈉，碳酸氫鉀分一步或兩步成鈉鉀鹽，進而獲得炎琥寧。

目前文獻[1]胡土高，柏俊，劉燕,安徽省藥物研究所.脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進[J].安徽醫藥,2006(10):3；[2]_四川省中藥研究所藥化室穿心蓮研究組.脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽及其注射液的研究[J].中草藥通訊，1978(8):1；[3]_CN1927854A,[4]_周輝金連玉,脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進與關鍵工藝控制點[J],黑龍江科技信息,2009(10):72-73；[5]_CN102863408A,[6]_CN102617527A；[7]_穿琥寧的合成工藝研究,侯茜茜,河南師范大學，2014；[8]_Xin-Feng Luo,Ling He,Hai-BinYin et al.Efficient Acylation and One-Pot Synthesisof Dehydroandrographolide Succinate on a Large Scale Assisted with Microwave Radiation[J],Synthetic Communications,39:3444–3452,2009；以上報道的制備式I化合物的方法如下所示：

上述方法以穿心蓮內酯與琥珀酸酐為原料，以吡啶或其它有機堿作為溶劑與催化劑或縛酸劑，并在抗氧劑無水亞硫酸鈉或惰性氣體保護下，加熱或回流反應，然后使用大量酸水或水分離出中間體脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯(式I)，再使用本領域技術人員所熟知的碳酸鈉，碳酸鉀，或碳酸氫鈉，碳酸氫鉀分一步或兩步成鈉鉀鹽，進而獲得炎琥寧。

目前，以上方法在制備式I過程中，分離純化式I主要有以下幾種方法：