[發明專利]一種巴氯芬的藥物組合物及其在骨破壞性疾病中的應用

在審

• 申請號: 201610172606.2
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105646642A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 錢浩
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/585;A61K31/195;A61K36/739;A61P19/08
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技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及巴氯芬的新用途，具體涉及一種巴氯芬的藥物組 合物及其在骨破壞性疾病中的應用。

背景技術

巴氯芬中文別名巴氯酚、貝康芬、貝可芬、和路行、利路行、氯苯氨丁酸、氯苯氨酪 酸、巴克諾芬(γ-氨基丁酸類似物)，為骨骼肌松弛藥。機制尚不明，可能干擾興奮性神經遞 質釋放，抑制脊髓突觸間的傳導。巴氯芬能激活GABAβ受體，降低脊髓單突觸或多突觸的反 射電位及脊髓后根與后根間的反射電位，產生骨骼肌松弛作用，自70年代以來，國外一直廣 泛使用于脊髓損傷性痙攣患者，國內尚未見使用此類藥物的報導，此藥已經衛生部藥政司 許可，同意將此藥應用于臨床。

巴氯芬用于改善錐體束損害造成的肌張力增高的痙攣癥狀、不同原因造成的痙攣 性偏癱和截癱，如多發性硬化、腦血管病、脊髓損傷和脊髓炎后遺癥、兒童腦性癱瘓、破傷 風、難治性呃逆；改善Duchenne肌營養不良癥患者中十二指腸梗阻出現的反復嘔吐；緩解三 叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛，改善錐體外系損害后造成的肌強直如帕金森病、遲發性運動 障礙以及Huntington舞蹈病的輕度改善。靜脈注射后減少截癱患者的殘余尿。

破骨細胞是具有蝕骨功能的細胞，其形態多樣，通常呈油煎蛋狀，長條形等，并可 見到偽足，較一般細胞大，多含有幾個至幾十個細胞核。破骨細胞與成骨細胞在骨的新陳代 謝中起著主要的作用，兩者間靠未知的機理維持著動態平衡。當破骨細胞活性增強時，則以 骨吸收為主，有可能發生以骨吸收為主要特征的疾病如牙周炎，骨質疏松癥等疾病；當破骨 細胞活性受到抑制時也就是成骨細胞活性增強時，則以骨形成為主，有可能發生以骨過量 形成為主的疾病如石骨癥等疾病。

牙周炎及骨質疏松癥等以骨吸收為主要特征的疾病嚴重影響人類健康，雖然治療 方法多樣，但總的治療效果不佳。牙槽骨吸收是牙周炎的主要病理變化之一，也是造成牙周 炎患者牙齒松動和脫落的主要原因。骨質疏松是以骨量減少，骨組織顯微結構退化，骨脆性 增加，骨折發生率升高為特征的全身性骨骼疾病。隨著人口老齡化的加劇，WHO已將骨質疏 松癥列為老年三大疾病之一。臨床上將骨質疏松分為原發性骨質疏松和繼發性骨質疏松。 原發性骨質疏松分為絕經后骨質疏松與老年性骨質疏松。目前認為本病的發生與遺傳因 素，絕經，各種激素的代謝異常，生活習慣與方式有關。人體的骨骼處在不斷的新陳代謝過 程中，在這一過程中，成骨細胞與破骨細胞靠未知的機制巧妙的維系著骨吸收與骨形成之 間的平衡。因此如何抑制破骨細胞活性則是治療諸如骨質疏松等疾病的關鍵所在。目前，臨 床上治療骨質疏松癥的藥物較多，西藥方面主要包括抑制骨吸收的制劑與刺激骨形成的制 劑，近期療效滿意，遠期效果尚不肯定，況且藥物的副作用多，價格昂貴。

目前尚未見巴氯芬及其藥物組合物與骨破壞性疾病的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種巴氯芬的藥物組合物，該藥物組合物中含有巴氯芬和 一種從草本中分離得到的結構新穎的天然產物，巴氯芬和該天然產物可以協同治療骨破壞 性疾病。

本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的：

一種具有下述結構式的化合物(Ⅰ)，

一種巴氯芬的藥物組合物，包括巴氯芬、如上所述的化合物(Ⅰ)和藥學上可以接受 的載體。

如上所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將地榆的干燥根粉碎， 用70～80％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽 和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中 正丁醇萃取物用大孔樹脂除雜，先用8％乙醇洗脫6個柱體積，再用70％乙醇洗脫8個柱體 積，收集70％洗脫液，減壓濃縮得70％乙醇洗脫濃縮物；(c)步驟(b)中70％乙醇洗脫濃縮物 用正相硅膠分離，依次用體積比為50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4 個組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為10:1、5:1和2:1的二 氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠 分離，用體積百分濃度為70％的甲醇水溶液等度洗脫，收集8～12個柱體積洗脫液，洗脫液 減壓濃縮得到化合物(Ⅰ)。

進一步地，步驟(a)用75％乙醇熱回流提取，合并提取液。