[發(fā)明專利]2-氯-4氟苯甲酸及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610172371.7
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105732357A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉芳
• 申請（專利權(quán)）人: 葉芳
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C63/70;C07F7/08;C07C227/12;C07C229/60
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 連圍

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及醫(yī)藥中間體2-氯-4氟苯甲酸及其合成方法。

背景技術(shù)：

2-氯-4氟苯甲酸是一種重要的藥物、農(nóng)藥中間體，同時也可以用于液晶材料，具有價值高、市場前景好的優(yōu)點。從生理學(xué)的水平看，含氟藥物和一般的無機(jī)藥物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的與目標(biāo)器官作用的選擇性，通常會使用的劑量大大降低。因而氟被廣泛用于合成具有特殊療效的含氟醫(yī)藥品的制備。而且含氟化合物對環(huán)境的污染小、用量少、藥效高、毒性低、副作用小和代謝能力強(qiáng)等特點，所以含氟藥物及中間體的發(fā)展很迅速，并深受世人所青睞。但目前國內(nèi)對2-氯-4氟苯甲酸的傳統(tǒng)合成工藝，通常采用重鉻酸鹽為氧化劑，但是重鉻酸鹽毒性很大，對環(huán)境污染很嚴(yán)重，且產(chǎn)品收率很低。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供醫(yī)藥中間體2-氯-4氟苯甲酸及其制備方法，該制備方法簡單，適于批量生產(chǎn)，且采用價格低廉的間氯苯胺作為原料，制備過程中采用揮發(fā)性小、毒性低的物質(zhì)作為反應(yīng)介質(zhì)，合理控制催化劑、氧化劑的種類和添加量，使得產(chǎn)品的收率達(dá)到85％以上。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

2-氯-4氟苯甲酸的制備方法，包括以下步驟：

(1)以間氯苯胺為原料，依次加入碳酸鉀、碘化鉀、離子液體和去離子水，溶解后將反應(yīng)液加熱至100℃，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，滴加完畢后，反應(yīng)1-3h，冷卻至室溫，1000-2000轉(zhuǎn)/分的狀態(tài)下邊攪拌邊加入冰水，降溫至2-3℃，繼續(xù)攪拌，析出固體，靜置，抽濾，干燥，得到N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺；

(2)向步驟(1)得到的N,N-二(三甲硅烷基)乙氧甲基-3-氯苯胺加入離子液體和水溶解，滴加四氯化鈦，滴加結(jié)束后，反應(yīng)2-5h，反應(yīng)結(jié)束后倒入冰堿水，攪拌、靜置、抽濾，干燥后得到4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛；

(3)向步驟(2)得到的4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛加入雙氧水、有機(jī)溶劑和三苯基膦氯化銠，反應(yīng)1-5h，在室溫下通入氫氣，再升溫至50-70℃，在5-10個大氣壓下反應(yīng)5-8小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液在減壓下回收溶劑，干燥后得到4-氨基-2-氯苯甲酸；

(4)向步驟(3)得到的4-氨基-2-氯苯甲酸中加入離子液體和水，升溫至40-50℃，繼續(xù)加入雙氧水，反應(yīng)2-3h，繼續(xù)加入氟化鉀和磷鎢雜多酸銨鹽，攪拌1-3h，過濾，濾液在減壓下除去溶劑，干燥得到2-氯-4-氟苯甲酸。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(1)中，所述間氯苯胺與離子液體、水的質(zhì)量比為1-5:10:50。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(1)中，間氯苯胺與2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的摩爾比為2.5-2.8:1。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(1)中，所述2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯的滴加速度為0.35-1mL/min。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)中，所述四氯化鈦的滴加速度為0.25-0.5mL/min。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(3)中，所述有機(jī)溶劑為無水乙酸、異丙醇、DMF、乙醇、乙二醇中的一種或多種混合。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(3)中，所述三苯基膦氯化銠的用量為4-二(三甲硅烷基)乙氧甲基氨基-2-氯苯甲醛和有機(jī)溶劑總重量的0.005-0.008倍。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸、氟化鉀的摩爾比為2-3:1。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(4)中，所述4-氨基-2-氯苯甲酸和雙氧水的摩爾比為0.1-0.6:1。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(4)中，所述磷鎢雜多酸銨鹽的用量為4-氨基-2-氯苯甲酸、離子液體、水和氟化鉀總重量的0.001-0.005倍。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明采用的反應(yīng)介質(zhì)為離子液體和水，揮發(fā)性低，對環(huán)境無害，且可回收，大大減少了生產(chǎn)成本；

(2)本發(fā)明采用磷鎢雜多酸銨鹽、三苯基膦氯化銠作為催化劑，催化效率高，反應(yīng)條件溫和，且催化劑成本低；

(3)本發(fā)明采用雙氧水作為氧化劑，氧化效率高，且雙氧水對環(huán)境無害；

(4)本發(fā)明通過合理控制催化劑、氧化劑的種類和用量，控制工藝條件，使得產(chǎn)品的純度和收率大大提高。

具體實施方式：

為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，實施例只用于解釋本發(fā)明，不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。