[發(fā)明專利]對苯丁氧基苯甲酸及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610172366.6
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105732367A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉芳
• 申請（專利權(quán)）人: 葉芳
• 主分類號: C07C65/24
• 分類號: C07C65/24;C07C27/02;C07C51/09
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 連圍

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸的制備方法。

背景技術(shù)：

近幾年，環(huán)境惡化，哮喘患者的數(shù)量逐年增加，對哮喘病的預防和防治迫在眉睫。普侖司特為白三烯C4/D4受體拮抗體，毒性較低，它可以選擇性地抑制氣道平滑肌白三烯多肽的活性，對花生四烯酸代謝酶幾乎無影響，同時對乙酰膽堿、5-羥色胺等無拮抗作用，對LTC4、LTD4、LTE4等均有顯著抑制，特別是對LTD4(引起人體氣管平滑肌收縮的主要成分)有抑制作用，它對哮喘的發(fā)生、發(fā)展及控制起著重要的作用，無不良反應(yīng)。研究表明，普侖司特在臨床應(yīng)用上不僅對特應(yīng)型的哮喘，而且對混合型、染型、發(fā)作型等其他類型的支氣管炎哮喘均有良好的治療效果，是近年來哮喘藥物開發(fā)與研究的熱點之一。

對苯丁氧基苯甲酸是抗哮喘藥物普侖司特的重要中間體，其與8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1苯并吡喃在二氯甲烷體系中，吡啶作縛酸劑，經(jīng)酰化反應(yīng)制得普倫斯特。因此，對苯丁氧基苯甲酸的市場需求量在逐漸上升，但是國內(nèi)還沒有批量生產(chǎn)的相關(guān)報道，且目前合成方法中合成的成本也比較高，合成收率比較低。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供普侖司特中間體對苯丁氧基苯甲酸及其制備方法，該方法制備得到的對苯丁氧基苯甲酸純度、收率高，且其原料價廉易得，制備條件溫和，易于控制，生產(chǎn)成本低。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

對苯丁氧基苯甲酸的制備方法，包括以下步驟：

(1)1,4-二溴丁烷和苯混合，在催化劑的催化下，5-15℃反應(yīng)2-5h，加入冰水和濃鹽酸的混合液，苯萃取，干燥，蒸餾得到4-苯基溴丁烷；

(2)4-苯基溴丁烷和對羥基苯甲酸甲酯、溴化鈉、硫化鈉混合，在60-70℃下反應(yīng)，反應(yīng)完成后加入去離子水，二氯甲烷萃取，然后減壓去除二氯甲烷，得到對苯丁氧基苯甲酸甲酯；

(3)將對苯丁氧基苯甲酸甲酯和雙氧水混合，加入納米氧化鈦，氫氧化鈉溶液，在50-60℃下回流反應(yīng)5-10h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加入檸檬酸，調(diào)節(jié)pH至2-3，過濾，得到固體，干燥，得到對苯丁氧基苯甲酸。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(1)中，所述催化劑為鉑催化劑，其以碳納米管作為載體。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(1)中，所述1,4-二溴丁烷、苯和催化劑的摩爾用量比為20:2-5:0.5-1。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)中，所述反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)為DMF、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃中的一種。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)中，4-苯基溴丁烷、對羥基苯甲酸甲酯、溴化鈉和硫化鈉的摩爾用量比為1-2:1:0.2-0.5:0.3。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(3)中，對苯丁氧基苯甲酸甲酯、雙氧水、納米氧化鈦的摩爾用量比為5-10:2:0.2-0.5。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明采用的原料的價格低廉，且易得；

(2)本發(fā)明采用碳納米管作為催化劑的載體，其大大提高的反應(yīng)的效率，使得產(chǎn)品的收率明顯提高；

(3)在對苯丁氧基苯甲酸甲酯的水解反應(yīng)中，加入雙氧水來保護羧基，同時加入納米氧化鈦作為催化劑，使得產(chǎn)品的收率在90以上，且反應(yīng)條件溫和，對設(shè)備要求低。

具體實施方式：

為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實施例對本發(fā)明進一步說明，實施例只用于解釋本發(fā)明，不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。

實施例1

對苯丁氧基苯甲酸的制備方法，包括以下步驟：

(1)在三口燒瓶中加入1,4-二溴丁烷20mol、苯2mol、催化劑0.5mol，在5℃反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后加入冰水和濃鹽酸的混合液20ml，攪拌20min，分出有機相，利用苯萃取水相，將有機相合并，用去離子水洗滌，然后干燥，過濾，濾液通過減壓蒸餾除去苯和1,4-二溴丁烷，得到4-苯基溴丁烷，收率為85.8％；

(2)在三口燒瓶中加入4-苯基溴丁烷1mol、對羥基苯甲酸甲酯1mol、溴化鈉0.2mol、硫化鈉0.3mol，混合攪拌均勻，在60℃下反應(yīng)，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，加入去離子水洗滌，二氯甲烷萃取，所得有機相用減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到對苯丁氧基苯甲酸甲酯，收率為91.5％；