[發明專利]一種2-吲哚酮衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 201610171965.6
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105732471A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 葉芳
• 申請（專利權）人: 葉芳
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 連圍

技術領域：

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地涉及一種2-吲哚酮衍生物的制備方法。

背景技術：

2-吲哚酮衍生物是一類重要的雜環類化合物，其廣泛存在于天然產物、生物活性分子和藥物分子中。其在有機合成中具有非常重要的價值，許多藥物分子中都具有2-吲哚酮結構，譬如醫藥領域常見的舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制血管內皮細胞的生長增殖；羅匹尼羅則是一種常用的抗帕金森藥物。因此，2-吲哚酮衍生物作為一種重要的醫藥化工中間體，其合成制備具有很高的商業、醫用價值。

目前工業合成2-吲哚酮衍生物主要分為兩種方法：取代靛紅還原法以及直接取代法。取代靛紅合成方法具有操作簡單、產率高的優點，現有技術中對此方法研究較多、發展也較為完備，如Stoll合成法是以苯胺和草酰氯為原料，二者作用之后通過路易斯酸閉環反應制得；Sandmeyer合成法是以苯胺類衍生物與鹽酸羥胺、水合氯醛反應生成異亞硝酸乙酰苯胺類衍生物然后在濃硫酸作用下發生分子內閉環制得，此方法條件溫和產率高，是較為成熟的一種取代靛紅還原法。然而，取代靛紅還原法普遍面臨的一個問題是合成路線較為復雜，每一步反應需要加入不同的反應物并嚴格控制反應溫度、反應時間等參數。

相比之下，直接反應法具有反應步驟少、反應條件單一的優勢，其通常是將反應原料與催化劑混合之后經過一步反應直接合成得到所需產物。盡管直接反應法合成步驟簡單，但由于催化劑催化效率不高、反應條件要求苛刻等原因，此方法通常產率較低，這在很大程度上限制了直接反應法的工業應用。因此，尋找一種反應條件溫和、產率高的2-吲哚酮衍生物制備方法仍然是一個挑戰。

發明內容：

本發明涉及一種2-吲哚酮衍生物的制備方法，在高效催化劑催化下，利用直接反應法經過一步反應直接制得目標產物2-吲哚酮衍生，制得的目標產物收率高。本方法還具有反應條件溫和、操作簡單的有點，因此非常適合大規模的工業化生產使用。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種2-吲哚酮衍生物的制備方法，其特征在于，反應機理如下：酸性條件下，化合物Ⅰ經催化劑催化后，發生分子內閉環反應，生成目標化合物II。

其中R₁為C₁-C₆烷基或氫；R₂為C₁-C₆烷基，二者各自獨立。

作為上述技術方案的優選，其中R₁為乙烷基。

作為上述技術方案的優選，其中R₂為丁烷基。

作為上述技術方案的優選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物Ⅰ溶解于有機溶劑中，向其中加入有機酸，調節pH為2-2.5，再向其中加入催化劑，升高溫度到95-105℃，保持該溫度并攪拌，持續反應10h，反應結束；過濾，干燥，旋轉蒸發去除溶劑，然后經過柱層析分離提純，以等體積比的丙酮和石油醚混合液進行沖洗后得到目標化合物II。

作為上述技術方案的優選，其中所述有機溶劑為乙酸乙酯和乙醚混合液。

作為上述技術方案的優選，其中所述有機酸為草酸和水楊酸混合液。

作為上述技術方案的優選，其中所述催化劑為四苯基卟啉、過氧化二苯甲酰以及過硫酸鉀的混合物。

作為上述技術方案的優選，其中所述催化劑中四苯基卟啉、過氧化二苯甲酰以及過硫酸鉀的摩爾比為1:2:1。

作為上述技術方案的優選，其中所述化合物Ⅰ與催化劑的摩爾比為1:0.05。

本發明具有以下有益效果：

本發明在酸性環境中，利用高效催化劑的催化作用，通過直接反應法合成所需2-吲哚酮衍生物。與現有技術相比，本方法不僅反應步驟簡單、產率高，并且反應所需環境條件溫和，因此十分適合大規模的工業化生產。

具體實施方式：

為了更好的理解本發明，下面通過實施例對本發明進一步說明，實施例只用于解釋本發明，不會對本發明構成任何的限定。

實施例1

將100mmol上式化合物Ⅰ溶解于乙酸乙酯和乙醚混合液，向其中加入草酸和水楊酸混合液，調節pH為2-2.5，再向其中加入四苯基卟啉、過氧化二苯甲酰以及過硫酸鉀，升高溫度到95℃，保持該溫度并攪拌，持續反應10h，反應結束；過濾，干燥，旋轉蒸發去除溶劑，然后經過柱層析分離提純，以等體積比的丙酮和石油醚混合液進行沖洗后得到目標物II。目標產物的產率為95.5％。

實施例2