[發(fā)明專利]一種3-甲氧基-4-氯苯甲酸及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610171915.8
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105732366A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉芳
• 申請（專利權(quán)）人: 葉芳
• 主分類號: C07C65/21
• 分類號: C07C65/21;C07C51/347
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 連圍

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種3-甲氧基-4-氯苯甲酸的制備方法。

背景技術(shù)：

3-甲氧基-4-氯苯甲酸是一種應(yīng)用十分廣泛的有機(jī)合成原料，由于其特殊的結(jié)構(gòu)，具有獨(dú)特的生物活性，從而是十分重要的醫(yī)藥中間體，以其為基礎(chǔ)可以合成很多不同功效的藥物。

但是，在中國專利關(guān)于3-甲氧基-4-氯苯甲酸的合成的介紹非常少。中國專利200810024327.7介紹了一種2,6-二甲氧基苯甲酸的合成方法，利用苯基鈉與間苯二甲醚反應(yīng)制備2,6-二甲氧基苯基鈉，之后再與CO₂反應(yīng)制備出2,6-二甲氧基苯甲酸鈉，進(jìn)一步酸析后，經(jīng)重結(jié)晶制得2,6-二甲氧基苯甲酸產(chǎn)品。該方案反應(yīng)比較溫和，提高了收率，產(chǎn)品的品質(zhì)好。但是對于3-甲氧基-4-氯苯甲酸，由于兩者的結(jié)構(gòu)差別，具體制備過程中需要注意的操作反應(yīng)條件以及催化劑選擇會有很大區(qū)別。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種3-甲氧基-4-氯苯甲酸的制備方法，該方法原料廉價(jià)易得，操作步驟簡單，取代基的定位性好，產(chǎn)品的純度高，產(chǎn)率高。可以適應(yīng)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，能產(chǎn)生較高的經(jīng)濟(jì)效益。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種3-甲氧基-4-氯苯甲酸的制備方法，包括以下步驟，以3-羥基苯甲酸為原料，先通過與Cl₂發(fā)生鹵代反應(yīng)，再直接與一氯甲烷反應(yīng)將酚羥基烴基化，制得3-甲氧基-4-氯苯甲酸。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，上述反應(yīng)過程的具體操作步驟為：將3-羥基苯甲酸溶解于CS₂中，加入反應(yīng)釜，向反應(yīng)釜中加入負(fù)載了次氯酸的分子篩顆粒以及納米金顆粒，控制溫度在50-60℃，以80-100轉(zhuǎn)/min的速度攪拌，持續(xù)反應(yīng)3h后，用NaOH調(diào)節(jié)pH為9-11，加入一氯甲烷，在室溫下反應(yīng)4h后，將CS₂蒸除，析出結(jié)晶，過濾干燥后，即為3-甲氧基-4-氯苯甲酸粗品，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后制得3-甲氧基-4-氯苯甲酸。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述3-羥基苯甲酸的摩爾數(shù)與CS₂的體積數(shù)比為0.4-0.6mol/L。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述3-羥基苯甲酸與次氯酸的摩爾比為1:2-3。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述納米金顆粒的質(zhì)量與CS₂的體積數(shù)的比為0.02-0.04g/L。

作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述3-羥基苯甲酸與一氯甲烷的摩爾比為1:1.2-2。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本方案中先進(jìn)行鹵代反應(yīng)，之后再進(jìn)行烴基化反應(yīng)，可以有效地控制在鹵代反應(yīng)時(shí)，氯取代甲氧基上的氫而產(chǎn)生副產(chǎn)物。由于羥基具有較強(qiáng)的給電子效應(yīng)，而羧基具有吸電子效應(yīng)，所以親電加成時(shí)會有顯著的取代基定位效果，從而確保反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物較少，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高。同時(shí)對于反應(yīng)過程中催化劑納米金顆粒，以及反應(yīng)壓力和溫度的合適控制，可以進(jìn)一步的提高反應(yīng)產(chǎn)率，促進(jìn)取代反應(yīng)的定位性。總而言之，整個(gè)生產(chǎn)過程步驟簡單，易操作，在大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)中成本低廉，易實(shí)施。

具體實(shí)施方式：

為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。

實(shí)施例1

將1mol3-羥基苯甲酸溶解于1.7LCS₂中，加入反應(yīng)釜，向反應(yīng)釜中加入負(fù)載了2mol次氯酸的分子篩顆粒以及0.04g納米金顆粒，控制溫度在55℃，以80轉(zhuǎn)/min的速度攪拌，持續(xù)反應(yīng)3h后，用NaOH調(diào)節(jié)pH為11，加入1.2mol一氯甲烷，在室溫下反應(yīng)4h后，將CS₂蒸除，析出結(jié)晶，過濾干燥后，即為3-甲氧基-4-氯苯甲酸粗品，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后制得3-甲氧基-4-氯苯甲酸。

產(chǎn)出的產(chǎn)品純度為82.3％，產(chǎn)率為84.2％。

實(shí)施例2

將1mol3-羥基苯甲酸溶解于2.0LCS₂中，加入反應(yīng)釜，向反應(yīng)釜中加入負(fù)載了2.5mol次氯酸的分子篩顆粒以及0.08g納米金顆粒，控制溫度在50℃，以90轉(zhuǎn)/min的速度攪拌，持續(xù)反應(yīng)3h后，用NaOH調(diào)節(jié)pH為10，加入1.7mol一氯甲烷，在室溫下反應(yīng)4h后，將CS₂蒸除，析出結(jié)晶，過濾干燥后，即為3-甲氧基-4-氯苯甲酸粗品，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后制得3-甲氧基-4-氯苯甲酸。

產(chǎn)出的產(chǎn)品純度為85.7％，產(chǎn)率為88.3％。