[發(fā)明專利]一種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c;g]色烯-8(9h)-酮的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610169715.9
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105732563B
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高照波;雷鵬;邵軍超;馬法書
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇蘇利精細(xì)化工股份有限公司
• 主分類號: C07D311/78
• 分類號: C07D311/78
• 代理公司: 江陰市揚(yáng)子專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32309
• 代理人: 隋玲玲

本發(fā)明涉及一種合成9?溴?3?(2?溴乙酰基)?10，11?二氫?5H?二苯并[c,g]色烯?8(9h)?酮的新方法，使用便宜易得的原料，得到的該化合物可用于抗丙型肝炎的藥物velpatasvir的合成，所述反應(yīng)式如下：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明提供一種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮新方法。

技術(shù)背景

velpatasvir是Gilead Sciences公司開發(fā)的丙肝治療藥物，本品與索非布韋(Sofosbuvir)口服聯(lián)用在臨床上的1-6型丙肝治愈率為83-98％。9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮是合成velpatasvir的關(guān)鍵中間體。

US2015361073和US2013309196公開了幾種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮方法，參見以下反應(yīng)式。Scheme 1是將B1與5-羥基-1-四氫萘酮反應(yīng)得到中間體B2，鈀催化下自身關(guān)環(huán)得到中間體B3，在鈀催化條件下與乙烯基氟硼酸鹽反應(yīng)得到中間體B4，與NBS和水反應(yīng)得到中間體B5，氧化后得到中間體B6，溴化后得到終產(chǎn)物。Scheme 2前面兩步與Scheme 1相同，得到中間體B3在鈀催化條件下與三甲基硅基乙炔反應(yīng)得到中間體C4，在酸性條件下與水加成得到中間體C5，溴化得到終產(chǎn)物。Scheme3是用叔丁基二甲基氯硅烷將D1保護(hù)，得到中間體D2與鎂生產(chǎn)格氏試劑，再與乙酰化試劑反應(yīng)得到中間體D3，脫掉硅保護(hù)基得到D4，鹵代或與甲磺酰氯反應(yīng)，得到中間體D5，與5-羥基-1-四氫萘酮反應(yīng)得到中間體D6，鈀催化下自生關(guān)環(huán)再溴代得到終產(chǎn)物。

以上是傳統(tǒng)合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法

Scheme 1原料1-溴-2-溴甲基-4-氯苯和乙烯基氟硼酸鹽價格非常貴,而且進(jìn)行了兩步貴金屬催化反應(yīng),總體收率僅為24％

Scheme 2原料1-溴-2-溴甲基-4-氯價格貴,三甲基硅基乙炔用量很大而且價格也非常昂貴，并進(jìn)行了兩步貴金屬催化反應(yīng),總體收率僅為7％

Scheme 3的起始原料D1價格貴來源少，因此生產(chǎn)成本非常高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種全新的合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法，與傳統(tǒng)方法不同，本發(fā)明使用便宜易得的化合物A1_a、A1_b或A1_c為起始原料，經(jīng)加成、鹵代、取代、關(guān)環(huán)和溴化后得到終產(chǎn)物。

本發(fā)明提供一種合成9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9h)-酮的方法，其特征在于，所述反應(yīng)式如下：

步驟1：

先將式A1_a的化合物：

或者式A1_b的化合物：

或者式A1_c的化合物：

與甲基金屬試劑反應(yīng)，得到式A2化合物：

其中R表示鹵素，三氟甲磺酰酯基，甲磺酸酯基，羧基，R₁與R₂可以相同或不同，分別表示氫，C_1-20烷基，C_3-8環(huán)烷基，吡啶基，苯并吡啶基，氮唑或苯并氮唑；