[發明專利]一種m-PEG聚合物的制備方法

有效

• 申請號: 201610169703.6
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105732338B
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 任紅軍;陳錚凱;董衛朋
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: C07C43/13
• 分類號: C07C43/13;C07C41/26
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種m?PEG的制備方法，該制備方法以三甘醇單甲醚和三縮四乙二醇為原料，經過磺酰化反應得到磺酰化產物，再在氫化鈉作用下得到m?PEG粗品，再與苯甲酰氯反應后得到苯甲酰基保護的產物，最后在堿性條件下脫保護得到m?PEG純品。該制備方法中將m?PEG粗品苯甲酰化，使得產物具有了UV吸收，便于柱層析分離純化，最后再脫保護得到m?PEG，大大降低了產物純化的難度，提高了產物的純度，符合藥物領域的質量要求。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種m-PEG聚合物的制備方法。

背景技術

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由環氧乙烷與水或乙二醇逐步發生加成聚合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚。聚乙二醇單甲醚(m-PEG)是聚乙二醇的一個端羥基被甲氧基取代后形成的一種一端為甲氧基、一端為羥基的聚合物，分子式為CH₃O—(CH₂CH₂O)_n—H。它的性質比較穩定，擁有潤滑性、吸濕性，絕大多數都易溶于水，可溶于二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇等有機溶劑，幾乎不溶于乙醚。分子量在1000以下的聚乙二醇單甲醚在室溫下通常是無色透明的澄清粘稠液，粘度較小；分子量在1500以上的聚乙二醇單甲醚在室溫下為白色固體。聚乙二醇單甲醚水溶液pH值呈微酸性或中性，其分子鏈上的羥基有一定的反應活性，幾乎能發生全部脂肪族羥基化合物所能進行的化學反應。

聚乙二醇單甲醚目前應用極為廣泛，它可應用于醫藥、衛生、食品、化工等眾多領域。它具有以下幾個優點：

(1)無毒，化學性質穩定，易溶于水，無免疫原性，并且具有優異的生物相容性，能在體內溶解于組織液中，并被機體迅速排除體外，在體內不會積累，無副作用，而且活化后的聚乙二醇單甲醚易于和蛋白質等進行鍵合，可以把它的很多優異性質轉移到新的化合物中；

(2)聚乙二醇單甲醚是一種兩親性化合物，既可溶于水又可溶解于絕多數有機溶劑，在實際應用中既可將其作為親水鏈段進行疏水改性，也可將其作為疏水鏈端將其進行親水改性；

(3)聚乙二醇單甲醚及其衍生物在無水乙醚中幾乎不溶解，可利用這個性質將其用于天然產物的分離以及將其與有機小分子催化劑結合，用于催化劑的回收利用。

由于聚乙二醇單甲醚的這些優點，使其在醫藥化學領域的應用越來越廣泛，并且是獲得美國食品與藥物管理局(FDA)認可的極少數能作為體內藥用的合成聚合物之一，中國藥典于1990年將其作為藥物輔料收載。

聚乙二醇含兩個活性端基，用于化學修飾時容易引起不期望的交聯，因而目前在PEG的藥物修飾研究中，大多使用的是只具有一個活性端基的聚乙二醇單甲醚(m-PEG)。但是，如何高效合成m-PEG仍是當下一個難以攻克的難題。目前市面上的合成路線中普遍存在以下幾個難點：

1)合成步驟多，產率低，產品提純困難；

2)目前沒有2500da以上的m-PEG合成路線的報道，最長的m-PEG鏈是最近被報道的Livingston團隊研發的2484da，4000da是PEG系列在生物制藥方面起隱性效應的最低要求；

3)PEG單官能團化需要大過量的PEG(多達10eq)，以及昂貴的試劑，繁瑣的操作。

Delamarche等人公開了一種m-PEG的制備方法(Delamarche et al，Langmuir，Vol.19，No.21，2003)，該合成方法以三甘醇單甲醚為原料，在苯做溶劑下與氯化亞砜反應，得到氯代的產物，再在金屬鈉的作用下與三縮四乙二醇反應得到m-PEG。該合成路線最終收率為36％，收率不高，并且最后m-PEG的純化困難，反應路線如下：