[發明專利]一種巴瑞克替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610167815.8
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN107226814A
• 公開（公告）日: 2017-10-03
• 發明（設計）人: 薛長彬;王仕芳;王光華;楊文謙;王鐵林
• 申請（專利權）人: 羅欣生物科技（上海）有限公司;山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07F7/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化學技術領域，尤其涉及一種巴瑞克替尼中間體的制備方法。

技術背景

巴瑞克替尼(Baricitinib)是禮來公司和Incyte公司聯合開發的一種選擇性的JAK1和JAK2抑制劑，IC50分別為5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2選擇性高70和10倍左右，對c-Met和Chk2沒有抑制作用。目前，禮來和Incyte正在開展一項大型III期項目，包括在美國開展的4個研究和在中國開展的1個研究，涉及3000例類風濕性關節炎(RA)患者，評估baricitinib的療效及安全性。禮來預計將于2015年底完成美國的4個III期臨床研究，并根據結果向FDA提交baricitinib的上市申請。其化學結構式如下：

現有技術中報道了巴瑞克替尼的制備方法，其中包括巴瑞克替尼關鍵中間體的制備方法，如下：

在現有工藝方法中用到了60％的鈉氫作為堿，反應過程中放熱劇烈，同 時產生大量氫氣，極易引起燃燒和爆炸，且鈉氫是在礦物油中保存，這樣反應中引入的礦物油會對產品的質量造成影響，且在工藝過程中檢測困難，因此60％鈉氫不適合工業化放大生產。

另一方面，現有工藝方法中所用的溶劑為1,2-二甲氧基乙烷(DME)，沸點比較高，后處理過程中很難除去，會對產品質量及后繼反應造成很大的影響。

發明內容

本發明針對現有工藝方法的不足，提供了一種巴瑞克替尼中間體的制備方法，所述巴瑞克替尼中間體的化學結構式如式(Ⅰ)所示：

其中，X為甲苯磺酸根基團，三氟甲磺酸根基團，氯，碘或者溴，R₁為耐室溫酸性條件的基團，其特征在于，所述巴瑞克替尼中間體的制備方法包括：

將式(Ⅱ)的化合物、堿和溶劑混合，進行拔氫反應，得到反應液，所述堿為叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰，氨基鈉或氨基鋰；

向所述反應液中滴加R₁Cl；

攪拌，淬滅反應，并進行后處理。

進一步的，在-10℃～5℃的條件下，向所述反應液中滴加R₁Cl。

進一步的，所述攪拌的時間為1～20小時。

進一步的，所述淬滅反應為用水或酸性水溶液淬滅。

進一步的，所述溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，正丁醇，異丙醇，1,4-二氧六環和2-甲基四氫呋喃中的至少一種。

進一步的，所述后處理的步驟包括濃縮，萃取。

進一步的，所述后處理的步驟進一步包括在萃取后進行析晶的步驟。

進一步的，所述萃取用的溶劑為乙酸乙酯，甲苯和二氯甲烷中的至少一種。

進一步的，所述析晶用的溶劑為正庚烷，正己烷，環己烷、甲基叔丁基醚和石油醚中的至少一種。

進一步的，所述X為氯。

進一步的，所述R₁為N-新戊酰氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

本發明與現有制備方法相比有如下優點：

本發明所用的堿比較溫和，反應安全性高，產品收率高，質量可控，易于工業化生產；

進一步的，反應以四氫呋喃、乙酸乙酯，正丁醇，異丙醇，1,4-二氧六環或2-甲基四氫呋喃為溶劑，所述溶劑沸點低，易于除去，不會對后續的反應造成影響；

進一步的，所述制備方法進一步包括析晶的步驟，能夠通過結析晶的步驟得到了固體產品，使后繼反應步驟易于操作。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進一步詳細的說明，但是，應當理解，這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明使用，而不應理解為用于以任何形式限定本發明。

本發明實施例中所使用的試劑和采用的方法均是本領域的常規試劑和常規方法。本領域技術人員應當清楚，在下文中，如未特別說明，溫度以攝氏度(℃)表示，操作溫度在室溫環境下進行，所示室溫是指10℃～30℃，優選20℃～25℃，所述的收率為質量百分比。

本發明提供了一種巴瑞克替尼中間體的制備方法，所述巴瑞克替尼中間體的化學結構式如式(Ⅰ)所示：

其中，X為甲苯磺酸根基團，三氟甲磺酸根基團，氯，碘或者溴，R₁為耐室溫酸性條件的基團，其特征在于，所述巴瑞克替尼中間體的制備方法包括：