[發明專利]一種DPPIV抑制劑馬來酸鹽的多晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201610165572.4
• 申請日: 2016-03-22
• 公開（公告）號: CN107216339B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 柳紅;王江;李建;李佳;李靜雅;蔣華良;羅小民;陳凱先
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07C57/145;C07C51/41;A61K31/519;A61P3/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

本發明涉及(R)?甲基?2?(3?氨基哌啶?1?基)?3?(2?氰基芐基)?4?羰基?3,4?二氫噻吩[3,2?d]嘧啶?6?羧酸馬來酸鹽的多晶型及其制備方法，所述晶型為高穩定性和低吸濕性的晶體，并且所述的晶型選自晶型A、晶型B和晶型C。并且，本發明的晶型具有較強的體內降糖活性，可用于制備新型的治療或預防II型糖尿病和/或II型糖尿病的并發癥的藥物。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一種(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型，以及新晶型的制備方法和用途。

背景技術

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一種遺傳因素和環境因素長期共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，以血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內胰島素分泌不足或作用障礙(胰島素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂而影響正常生理活動的一種疾病。糖尿病的并發癥可分為急性并發癥和慢性并發癥，其中，急性并發癥包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、各種急性感染及乳酸酸中毒等，另外在糖尿病治療過程中出現的低血糖癥也是最常見的急性并發癥之一；慢性并發癥包括糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病心腦肢體大血管病變、糖尿病足部及皮膚病變等。糖尿病的主要臨床表現為多飲、多尿、多食和體重下降等。

糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM，即I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(Noninsulin-Dependent DiabetesMellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的90％以上。I型糖尿病確切的病因及發病機制尚不十分清楚，其病因由遺傳和環境因素的共同參與，主要是由于體內胰島β細胞損傷，導致體內無法產生胰島素，病人需要每天注射胰島素以控制其血液中的胰島素水平。II型糖尿病是一類由于不能控制體內血糖水平的代謝綜合癥，主要特征是高血糖、胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏。II型糖尿病病因主要是由于胰島素抵抗，使得機體不能有效地利用胰島素，或胰島素分泌的減少無法滿足身體所需等。由于這類糖尿病患者能夠分泌胰島素，一般無需采用胰島素治療，僅用飲食調整或口服降糖藥即可控制血糖。

目前適用于II型糖尿病治療的藥物主要包括胰島素及其類似物、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物、二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP IV)抑制劑等。雖然現有藥物能控制血糖水平，減少并發癥的發生幾率，但大多數具 有比較嚴重的副作用，例如：胃腸道毒性、體重增加、水腫、低血糖等。因此，II型糖尿病的治療仍然是一個難題，尋找和開發具有新型作用機制、毒副作用小的治療藥物,已成為學術界和工業界共同關注和期待解決的熱點問題。

DPP IV抑制劑能夠顯著降低體內的血糖濃度、增加葡萄糖耐受、促進胰島素分泌、降低胰高血糖素水平、延緩胰島素抵抗、提高II型糖尿病病人血糖增加時胰島素的應答水平。DPP IV抑制劑與現有的口服糖尿病藥物相比較，具有如下特點：(1)DPP IV抑制劑無需注射，通過口服給藥方式持續降低糖基化血紅蛋白水平；(2)DPP IV抑制劑長期應用具有良好的耐藥性；(3)可以增強胰島素分泌并提高胰高血糖素的釋放；(4)改善胰島素敏感性，同時增加胰島β細胞功能；(5)低血糖發生率較低，不會引起體重增加，不會出現惡心嘔吐及胃腸道功能不良；(6)DPP IV抑制劑與其它II型糖尿病藥物聯合使用具有協同作用。

(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式I化合物)為新型DPP IV抑制劑，具有較強的體內降糖活性。但是，現有的游離堿的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的綜合性能不盡人意。