[發明專利]一種合成阿撲西林的工藝

有效

• 申請號: 201610164838.3
• 申請日: 2016-03-22
• 公開（公告）號: CN105753885B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 謝永居;鄭裕義;余明遠;王玉娟;龔杰;周忠波;余翔;胡濤;楊玉平;劉婕
• 申請（專利權）人: 江西富祥藥業股份有限公司;海南通用三洋藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/18;C07D499/04
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙) 33216
• 代理人: 黃燕

本發明公開了一種合成阿撲西林的工藝，包括：鄧鉀鹽(II)與酰氯化合物(III)反應得到化合物(IV)，化合物(IV)再與阿莫西林(V)反應，反應結束加入酸，得到阿撲西林的成鹽產物，精制后得到阿撲西林產品；所述酸選自對甲基苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、三氟醋酸、草酸、苯甲酸中的一種或多種。本發明的方法具有獨創性，整個反應過程中，不需要后處理，具有操作簡單、后處理方便、反應周期縮短、中間體增加成鹽、漿洗除雜措施，雜質少，收率高等特點，適于工業化大量生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體是涉及一種合成阿撲西林的新工藝。

背景技術

阿撲西林，化學名：(2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-(N-甲氨基甲酰)丙酰胺基]-2-(對-羥苯基)乙酰氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3,2,0]-庚烷-2-羧酸三水合物，英文名：Aspoxicillin國外商品名：Doyle漢語拼音名：APu Xi Lin，其結構如下：

阿撲西林是日本田邊制藥公司開發的世界上第一個注射用氨基酸型半合成青霉素藥物，1987年在日本首次上市。臨床上可用于治療敗血癥，感染性心內膜炎，外傷、燙傷、手術創口等的繼發感染，咽喉炎，扁桃體炎，急性支氣管炎，肺炎，肺膿腫，慢性呼吸系統疾病的繼發感染，腹膜炎，膽囊炎，膽管炎，中耳炎，副鼻竇炎，下頜炎。該藥在我國目前正處在新藥研制階段，具有良好的開發應用前景。

目前，阿撲西林的合成工藝按原料不同主要分為三種：

(1)D-天冬氨酸-β-甲酰胺和氨基保護試劑2-硝基苯硫氯(簡稱NPS-Cl)反應，然后在DCC的作用下，將羧基活化，再經過縮合，脫保護，共六步反應，最后經過柱色譜分離方法，得到目標化合物(The Journal of antibiotics 1983,36(2),147-154.)。此路線中2-硝基苯硫氯毒性很大，有很濃的臭味，對人體傷害大。

(2)酰氯合成法(US4053609)，采用氯化亞砜反應得到2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，再經過酰化、縮合、加氫脫保護基得到阿撲西林。此路線由于氯化亞砜和加氫的使用，使安全性降低。

(3)活性酸酐法(唐廣安，許激揚，鄒巧根.半合成青霉素類抗生素阿撲西林的合成改進，中國新藥雜志，2009年，第18卷，第10期)，以D-天門冬氨酸和阿莫西林三水合物為原料，以2-硝基苯硫氯為氨基保護基，用特戊酰氯制備成酸酐，再經過縮合，脫保護制備阿撲西林。此路線仍然需要使用2-硝基苯硫氯，此試劑需要單獨制備，這增加了制備的周期，并且毒性很大，最后的脫保護也不方便，收率不高。

發明內容

本發明針對現有的阿撲西林的合成工藝不穩定，重復性差，不適合工業生產的問題，提供了一種工藝操作簡單，不需使用2-硝基苯硫氯等毒性試劑，收率高，中間體易于純化操作，產品純度高，雜質少，適合工業生產的阿撲西林合成新方法。

本發明的目的是通過如下技術方案來實現的：

一種合成阿撲西林的工藝，包括：鄧鉀鹽(II)與酰氯化合物(III)反應得到化合物(IV)，化合物(IV)再與阿莫西林(V)反應，反應結束加入酸，得到阿撲西林的成鹽產物，精制后得到阿撲西林產品；

所述酸選自對甲基苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、三氟醋酸、草酸、苯甲酸中的一種或多種；

上述反應過程如下：

R選自烷基、烷氧基；進一步優選為C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基；作為更進一步優選，R為乙氧基、特丁基。

作為優選，具體步驟包括：