[發明專利]他達拉非的有關物質H、E、G的合成方法

有效

• 申請號: 201610163660.0
• 申請日: 2016-03-22
• 公開（公告）號: CN105801585B
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 張士磊;錢彭飛;苑來旗;胡延維;陳韶華;蔣靜
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D471/14
• 代理公司: 蘇州市新蘇專利事務所有限公司32221
• 代理人: 朱亦倩

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及他達拉非的有關物質H、E、G的合成方法。

背景技術

當前國家食品藥品監督管理總局加強了對藥品申請特別是仿制藥申請的監管工作，對仿制藥的質量提出了很高的要求，所以如果想被成功批準上市，制藥公司就必須對仿制藥的雜質(有關物質等)進行深入細致的研究，使仿制藥的品質達到甚至超過原研廠家的標準。在這個過程中，獲得雜質對照品是一個不可或缺的環節。

他達拉非(Tadalafil)，是一種環磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶V(PDE5)抑制劑，2003年經FDA批準在美國上市，做為治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物。他達拉非起效迅速，藥效持續時間長，是目前四種抗ED藥物中唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。除ED適應癥外，他達拉非還先后獲批用于肺動脈高壓(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他達拉非全球銷售額達到21.6億美元，是典型的重磅炸彈級藥物。

歐洲藥典EP7.5中收錄了他達拉非的九個有關物質A-I，除了對映體和非對映體雜質A-C，其余六個雜質D-I均未見文獻和專利報道相關合成方法。所以需要發明新的技術解決這些雜質的合成問題。其中雜質E、G、H的結構式如下。

有關物質H是他達拉非的吲哚環經2,3-氧化斷裂生成的，是一個典型的氧化降解產物。有關物質E是H中酮的α位碳進攻酰胺的羰基，發生分子內aldol形成的。這是一個非典型的aldol反應，因為酰胺羰基的活性很低，通常情況下難以被酮α位進攻，而且反應后的產物保持在不穩定的半縮酮狀態，因此E是一個結構比較特殊的化合物。G是E經脫水反應得到的，可以在多種反應條件下實現這種轉化。由于這三種物質都沒有文獻報道，所以需要設計路線來實現對它們的合成。

發明內容

本發明目的是：提供他達拉非的有關物質H、E、G的合成方法，解決有關物質H、E、G的合成問題。

本發明的技術方案是：

他達拉非的有關物質H的合成方法，物質H的合成路線為：

進一步的，所述的有關物質H的合成方法，包括如下步驟：

(1)將他達拉非溶于溶劑中，-20℃～20℃下緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15-60min；

(2)緩慢的加入Oxone的水溶液1-3eq，攪拌10-60min；

(3)加入mCPBA的二氯甲烷溶液1-3eq，攪拌10-60min；

(4)加入水，用乙酸乙酯萃取，濃縮得到粗產物；

(5)所述粗產物經硅膠柱快速層析，得到產物H。

進一步的，步驟(1)中所述溶劑為丙酮、乙腈或乙醇中的任意一種。

基于他達拉非的有關物質H合成有關物質E的合成方法，物質E的合成路線為：

進一步的，所述的有關物質E的合成方法，包括如下步驟：

(1)將有關物質H吸附在薄層色譜板上，用溶劑展開，在展開過程中H轉變成E；

(2)將E從薄層色譜板上刮下，加入乙酸乙酯，超聲，抽濾，濾液旋干，得到產物E。

進一步的，步驟(1)中所述溶劑為石油醚/乙酸乙酯。

基于他達拉非的有關物質H或有關物質E合成有關物質G的合成方法，物質G的合成路線為：

進一步的，所述的有關物質G的合成方法，包括如下步驟：

(1)將H或E溶于溶劑中，緩慢加入堿溶液，室溫攪拌30-60min，加入水，再用鹽酸調節pH到酸性，殘留物用乙酸乙酯萃取，合并有機層，干燥濃縮后，經硅膠柱層析得到含有少量雜質的粗產物；

(2)將粗產物加入甲醇，超聲，再加入乙酸乙酯，超聲，抽濾，得到第一份白色固體產物G；

(3)母液旋干，再加入[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1/2]，超聲，抽濾，得到第二份白色固體產物G。

進一步的，所述的有關物質G的合成方法，步驟(1)中所述溶劑為乙醇或乙腈。

進一步的，所述的有關物質G的合成方法，步驟(1)中所述堿溶液為氫氧化鈉水溶液或碳酸鈉水溶液。

本發明的優點是：

首次用合成方法來制備他達拉非的有關物質H、E、G，而且可以大量制備，不再受限于從他達拉非降解產物中提取H、E、G，為研究他達拉非的雜質提供了基礎。

具體實施方式

本發明提供他達拉非的有關物質H的合成方法，物質H的合成路線為：