[發明專利]一種分子內不對稱環加成合成手性三元嘌呤碳環核苷類似物的方法

在審

• 申請號: 201610163591.3
• 申請日: 2016-03-22
• 公開（公告）號: CN105693725A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 郭海明;黃可心;謝明勝;王東超;王海霞;渠桂榮
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D473/30
• 分類號: C07D473/30;C07D473/34;C07D473/40;C07D473/00
• 代理公司: 北京漢昊知識產權代理事務所(普通合伙) 11370
• 代理人: 馮譜

技術領域

本發明涉及化學與醫藥技術領域，具體涉及一種分子內不對稱環加成合成手性三 元嘌呤碳環核苷類似物的方法。

背景技術

核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤化療藥物中具有非常重要的地位，尤其是近十幾年 來這方面的藥物發展速度很快。對天然核苷的結構改造是尋找新的，更加有效地抗病毒藥 物的重要手段，在目前已上市及處于臨床試驗階段的抗病毒藥物中，絕大多數都是核苷衍 生物，手性環核苷衍生物也因此成為最具抗病毒潛能的化合物。但是此類藥物還是普遍存 在著不良反應多、生物利用度低、易產生耐藥性、代謝快等問題。因此對核苷類似物的各個 部位進行改進以優化核苷類藥物的生物活性具有重要意義。

目前傳統的環核苷的合成方法主要集中在嘌呤的堿基引入一個手性的碳環。然 而，手性碳環，合成步驟多，導致產物總收率較低。隨著國際上研究和生產核苷類新藥的快 速發展，對具有潛在抗病毒活性的手性環核苷的需求越來越大，因此如何高效合成手性三 元嘌呤碳環核苷的研究迫在眉睫，刻不容緩。

發明內容

為了解決現有技術的不足，尋求到一種新的底物，并通過簡便、綠色、高效的不對 稱環加成方法來合成多取代手性三元嘌呤碳環核苷類似物，立足于解決此類化合物合成過 程中原料昂貴，過程復雜的問題，對核苷類藥物的合成及應用提供了參考價值，為新型抗病 毒及抗腫瘤藥物的研究提供了原料。

為了實現本發明的目的，擬采用如下技術方案：

本發明所述用于合成多取代手性三元嘌呤碳環核苷及其類似物的新的嘌呤N-9位 分子內重氮的核苷原料的步驟如下：

其中，R⁴代表下列基團中的一種：Cl、哌啶、吡咯烷、嗎啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基；R⁵代表下列基團中的一種：H、Cl、OMe。

在本發明的一個優選實施方式中，合成所述的多取代手性三元嘌呤碳環核苷及其 類似物的新的N-9位雙鍵取代的原料選自以下16個具體化合物中的一個，具體為：

在本發明的一個優選實施方式中，所述的用于合成多取代手性三元嘌呤碳環核苷 類似物的原料方法具體反應條件為：

取α-堿基烯丙醇(1.0mmol)，K₂CO₃(5.0mmol)和溴乙酰溴(3.0mmol)，加入60mL的二 氯甲烷溶液，反應1h后，淬滅，萃取，旋干除去溶劑。加入N，N’-雙對甲苯磺酰肼，反應降至0 ℃，逐滴加入DBU即二氮雜二環(5.0mmol)，0℃攪拌并用TLC檢測至完全反應。

一種分子內不對稱環加成合成手性三元嘌呤碳環核苷類似物的方法，反應方程式 如下：

其中,R¹代表下列基團中的一種：Cl、哌啶、吡咯烷、嗎啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基；R²代表下列基團中的一種：H、Cl、OMe；R³代表下列基團中的一種：氫、甲酯、乙酯、苯 基、甲基。

所述的方法具體步驟為：以ClCH₂CH₂Cl作溶劑，氮氣保護下加入1mol％的Ru-L和 1a，室溫下攪拌30min，其中Ru-L的結構式：

所述的產物選自下列16個具體化合物中：

本發明中原料易得，操作簡單，該反應通過使用特定的手性催化劑和反應條件，能 以高產率和高對映異構體過量值得到手性產物，且反應能做到克級，仍到保持高產率和高 對映異構體過量值。該反應具有原料新穎易得、反應條件溫和、催化劑便宜易得等幾個優 點，為合成手性三元嘌呤碳環核苷類似物提供了一條簡潔實用的合成方法。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做詳細說明。

實施例1