[發明專利]一種3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的制備方法

在審

• 申請號: 201610161428.3
• 申請日: 2016-03-21
• 公開（公告）號: CN105669815A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 沈建偉;劉敏
• 申請（專利權）人: 蘇州敬業醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒;張淏

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的制備 方法。

背景技術

3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的相關信息如下所述：

中文名稱：3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸，又稱7-酮石膽酸（7-Ketolithocholicacid） 或7-氧代石膽酸（7-Oxolithocholicacid）；

英文名稱：3-Alpha-hydroxy-7-oxo-5-beta-cholanicacid；

CAS：4651-67-6；

結構式：

分子式：C₂₄H₃₈O₄；

分子量：390.56；

性狀：白色結晶性粉末；無臭；不溶于水，溶于醇。

3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸是制備奧貝膽酸的重要中間體，同時也是制備熊去氧 膽酸的重要中間體。

由Intercept制藥公司研制開發的奧貝膽酸（Obeticholicacid，OCA，又稱6-乙基 鵝去氧膽酸，其結構如下所示），屬于鵝去氧膽酸的結構修飾物，是一種半合成的初級膽汁 酸鵝去氧膽酸的類似物，能夠選擇性激活膽汁酸核受體FXR。OCA具有較好的抗膽汁淤積、 抗炎癥和抗纖維化的作用，可用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，是首 個用于治療膽汁淤積性肝病的藥物。

熊去氧膽酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA，其結構如下所示）為有機化合物，其主 要成分是3a,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，無臭，味苦。本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶， 在冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解。本品可促進內源性膽汁酸的分泌，減少重吸收； 拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜；溶解膽固醇性結石；并具有免疫調節作 用。醫學上用于增加膽汁酸分泌，并使膽汁成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂，有利 于膽結石中的膽固醇逐漸溶解。

目前，通常對鵝去氧膽酸進行氧化來制備3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸，常用的幾 種氧化法如下：（1）以丙酮、水為介質的N-溴代丁二酰亞胺（NBS）氧化法；（2）有機鉻鹽氧化 劑氧化法；（3）次氯酸鈉氧化法；（4）電化學氧化法。但是，上述方法中存在以下弊端：（1）N- 溴代丁二酰亞胺氧化法產生的有機廢水較多，并且難以控制氧化反應終點；（2）有機鉻鹽氧 化劑的氧化熱效應大，選擇性較差；（3）次氯酸鈉水溶液與原料以及有機溶劑的相溶性較 差，不利于反應的進行；（4）電化學氧化法需要特殊種類的電解槽，而這些電解槽多為非標 設備，加工和采購比較困難，并且反應過程受到電流、電壓、電極材料、酸、堿、溶劑種類、溫 度等多種因素影響，難以組合與優化。

發明內容

針對上述情況，本發明公開了一種制備3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的新方法，該 方法采用價廉易得的過氧化氫作為氧化劑，氧化鵝去氧膽酸，制得3α-羥基-7-氧代-5β-膽 烷酸。

具體而言，本發明提供了一種3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的制備方法，其包括下 列步驟：

（1）按照鵝去氧膽酸:醇類溶劑:酸催化劑=1:5~10:0.1的質量比，向反應容器中加入鵝 去氧膽酸、醇類溶劑和酸催化劑，在攪拌條件下加熱至30~50℃，并保持0.5~1小時；

（2）冷卻至2~5℃后，按照鵝去氧膽酸:過氧化氫=1:0.05~0.15的質量比，滴加過氧化氫 水溶液，并控制滴加過程中的體系溫度在15℃以內，滴加完畢后，于10~12℃反應3~5小時；

（3）反應完畢后，回收醇類溶劑并加水攪拌，經過濾、水洗、干燥，得到3α-羥基-7-氧代- 5β-膽烷酸。

優選地，在上述制備方法中，步驟（1）中所述鵝去氧膽酸、醇類溶劑、酸催化劑之間 的質量比為1:6~8:0.1。

優選地，在上述制備方法中，步驟（1）中所述醇類溶劑為水溶性小分子醇，優選甲 醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。

優選地，在上述制備方法中，步驟（1）中所述酸催化劑為無機酸或有機酸，優選硫 酸、檸檬酸、酒石酸中的任意一種。

優選地，在上述制備方法中，步驟（1）中所述攪拌為機械攪拌或磁力攪拌，優選機 械攪拌。