[發明專利]一種2,4,6-三取代吡啶及稠環吡啶-2酮類化合物的合成方法

在審

• 申請號: 201610158138.3
• 申請日: 2016-03-16
• 公開（公告）號: CN105646335A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 杜鼎;王路;陸濤;朱高源
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64;C07D405/04;C07D513/04;C07D515/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種合成2，4，6-三取代吡啶及稠環吡啶-2酮類化合物的新方法，屬于有機化學合成方法學領域。

(二)背景技術

吡啶及吡啶-2-酮骨架廣泛存在于具有多種生物活性的天然產物和合成藥物中。因此，吡啶及吡啶-2酮類化合物的合成引起了廣大化學工作者的興趣。但是，目前文獻報道的合成方法都存在一定的局限性。例如，AndrewD.Smith小組以苯硫代乙酸為原料，異噻唑為催化劑合成了2，4，6-三取代吡啶(Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，11642-11646)，但異噻唑催化劑價格昂貴；池永貴小組以2-氯乙酸酯為原料，以4-二甲氨基吡啶為催化劑合成了相似的2，4，6-三取代吡啶(Org.Chem.Front.2014，1，148-150)，但原料沒有商品化，無法購買。因此，開發簡便、通用、原料和催化劑廉價易得的合成方法就顯得十分重要。

(三)發明內容

本發明提供一種合成2，4，6-三取代吡啶和稠環吡啶-2-酮類化合物的新方法。以溴乙酸為原料，以廉價易得的4-二甲氨基吡啶為催化劑、N，N′-羰基二咪唑為縮合劑，分別與N-對甲苯磺?；?1-氮雜雙烯及3-取代乙烯基苯并磺酰胺反應，以中等至優秀的收率分別得到2，4，6-三取代吡啶和稠環吡啶-2-酮類化合物。此合成方法原料和催化劑簡單易得、操作簡便、反應條件溫和、后處理方便、收率較高。

本發明采用的技術方案如下：

一種合成如式I及如式II所示的吡啶及吡啶-2-酮類化合物的合成方法。本方法以溴乙酸和如式III所示的N-對甲苯磺?；?1-氮雜雙烯或如式IV所示的3-取代乙烯基苯并磺酰胺為原料，在N，N′-羰基二咪唑(CDI)、二異丙基乙胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，以1，2-二氯乙烷為溶劑，75℃條件下分別反應3-12h，將反應液冷卻濃縮，經柱層析分離純化，收集檢測到的所有產物的洗脫液部分，旋蒸除溶劑后得到如式I和式II所示的吡啶及吡啶-2-酮類化合物。溴乙酸、N，N′-羰基二咪唑、二異丙基乙胺、式III或式IV和4-二甲氨基吡啶用量的摩爾比為1.2∶1.2∶5∶1∶1.2。式I、式II、式III或式IV中，R¹、R²和R³選自烷基、苯基、取代苯基和雜芳環基。上述烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，取代苯基中的取代基包括鹵素、烷氧基、被一個或多個鹵素取代的烷基、吸電子基。

本發明反應式如下：

反應式一：

反應式二：

本發明中的化合物I和II都可以用上述或類似上述的制備方法制備得到，根據取代基的不同和取代基位置的不同選用相應的原料即可。

具體的，將如式III所示的N-對甲苯磺?；?1-氮雜雙烯0.3mmol或式IV所示的3-取代乙烯基苯并磺酰胺0.3mmol、溴乙酸0.36mmol、N，N′-羰基二咪唑0.36mmol、4-二甲氨基吡啶0.36mmol、二異丙基乙胺1.5mmol和3mL1，2-二氯乙烷置于25mL單口圓底燒瓶中，75℃條件下反應3-12h，將反應液冷卻至室溫，濃縮后經柱層析純化，分離得到如式I所示的2，4，6-三取代吡啶類化合物和式II所示的稠環吡啶-2-酮類化合物，化合物結構經核磁共振譜和高分辨質譜確證。

(四)具體實施方式

下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。

實施例1：4，6-二苯基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯(I-1)

在25mL圓底燒瓶瓶中加入III-1N-(1，3-二苯基烯丙基)-4-甲基苯磺酰胺(108mg，0.3mmol)、溴乙酸(50uL，0.36mmol)、4-二甲氨基吡啶(44mg，0.36mmol)、N，N′-羰基二咪唑(58mg，0.36mmol)和二異丙基乙胺(208uL，1.5mmol)。攪拌均勻后升溫至75℃反應12h。將反應液冷卻濃縮，經以石油醚：乙酸乙酯體積比為10∶1的混合溶劑作為洗脫劑柱層析洗脫，分離得到白色粉末狀固體I-198mg，收率82％。MP：121-123℃。