[發(fā)明專利]兩種斑蝥酰亞胺二聚體衍生物的晶體結(jié)構(gòu)、制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610157511.3
• 申請日: 2016-03-18
• 公開（公告）號: CN105777782B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邢殿香;馬曉娜;譚學(xué)杰;劉耘
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和晶體學(xué)領(lǐng)域，具體為兩種不飽和去甲基斑蝥酰亞胺二聚體的晶體結(jié)構(gòu)、制備方法和在抗癌藥物領(lǐng)域的用途。

背景技術(shù)

作為一種典型的小分子蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）抑制劑, 從1264年開始，斑蝥素已經(jīng)在世界范圍內(nèi)作為抗癌藥物使用了，它對肝癌，胰腺癌，結(jié)腸癌，口腔癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，消化道腫瘤均有一定的治療效果。值得注意的是，對常規(guī)藥物產(chǎn)生了抗藥性的癌細(xì)胞仍能被斑蝥素殺死，這使得該類化合物成為治療癌癥的新希望。不難理解，斑蝥素能殺死癌細(xì)胞的同時，對一些正常細(xì)胞也有毒性，尤其是胃腸道、尿道、腎臟處的正常細(xì)胞，這阻礙了它們在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。因此，設(shè)計合成毒性小并且能高效抑制腫瘤細(xì)胞的斑蝥素衍生物具有重要的意義。一般認(rèn)為，在斑蝥素核心的三環(huán)結(jié)構(gòu)中，7號位上的雜原子種類對其活性影響很大，該位氧原子換成其他任何原子都會降低其活性，而5,6位上的雙鍵對活性影響不大。如不飽和斑蝥素和斑蝥素具有類似的抑制PP2A的活性，不飽和去甲基斑蝥素和去甲基斑蝥素具有相似的抑制PP1、PP2A和PP2B的活性。當(dāng)然，也有人認(rèn)為5,6位上的化學(xué)鍵如果是雙鍵會減弱對腫瘤的抑制，不過這種減弱不是特別明顯。重要的是，不飽和去甲基斑蝥素相對要容易合成的多，通過呋喃與馬來酸酐發(fā)生D-A反應(yīng)一步即可完成，因此該步驟也往往成為合成去甲基斑蝥素及其衍生物的第一步。但是目前對于不飽和去甲基斑蝥酰亞胺衍生物的抗癌活性研究相對較少。

另一方面，在天然產(chǎn)物中廣泛存在的二聚體結(jié)構(gòu)被普遍認(rèn)為具有比相應(yīng)的單體結(jié)構(gòu)更好的生物活性，具有二聚體結(jié)構(gòu)的藥物分子已被大量合成，并用于治療癌癥、艾滋病、阿爾茨海默病、瘧疾和各種寄生蟲病。但是基于斑蝥酰亞胺的二聚體種類非常少，這與大量斑蝥素衍生物的廣泛研究極不相稱。值得注意的是，在屈指可數(shù)的斑蝥酰亞胺二聚體衍生物中，未見一種該類化合物的晶體結(jié)構(gòu)被報道。研究發(fā)現(xiàn)，大部分(>90%)小分子藥物都以晶體狀態(tài)入藥，并且當(dāng)前市場上有至少一半的固態(tài)化學(xué)藥物存在多晶型問題，所以確定藥物分子的晶體結(jié)構(gòu)意義重大。同時，在藥物化學(xué)中，全面可靠的分子結(jié)構(gòu)對確定其與生物靶點(diǎn)間的關(guān)鍵作用點(diǎn)具有重要意義。這些都需要確定藥物分子的晶體結(jié)構(gòu)。斑蝥酰亞胺二聚體至今未見一例晶體結(jié)構(gòu)被報道，說明其結(jié)晶困難，這對進(jìn)一步設(shè)計基于斑蝥酰亞胺的藥物分子并確定其構(gòu)效關(guān)系是一個短板。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的內(nèi)容是通過多種方法制備得到了兩種不飽和去甲基斑蝥酰亞胺二聚體晶體，這兩種二聚體晶體的結(jié)構(gòu)及有關(guān)參數(shù)如下。

第一種是丁二胺連接的不飽和去甲基斑蝥酰亞胺二聚體晶體，該晶體外觀呈無色棒狀，熔點(diǎn)165.0-166.0℃，分子式C₂₀H₂₀N₂O₆，分子量為384.38，化學(xué)名為：2,2'-(丁烷-1,4-二基)二(3a,4,7,7a-四氫-4,7-環(huán)氧-1,3-二氫異吲哚-1,3-二酮)，英文系統(tǒng)命名為：2,2'-(1,4-butanediyl)bis(3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1,3-bishydroisoindole-1,3-dione)，其結(jié)構(gòu)如下。

。

元素分析表明，該二聚體C、H、N的百分含量分別為62.57%、5.31%和7.33% （按分子式C₂₀H₂₀N₂O₆計算的理論值分別為62.49%、5.24%和7.29%）；單晶結(jié)構(gòu)分析表明，其結(jié)晶為單斜晶系，P2₁/c空間群，a=11.362(3) ?，b= 5.8986(17) ?，c= 13.186(4) ?，α=γ=90°，β=98.318(4)°， V= 874.4(4) ?³，Z=2，有關(guān)的¹HNMR譜、¹³CNMR譜分別見附圖1、附圖2；附圖3、附圖4分別是該化合物的熱橢球晶體結(jié)構(gòu)圖和晶體結(jié)構(gòu)堆積圖。