[發(fā)明專利]一種前列地爾凍干微乳組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610157370.5
• 申請(qǐng)日: 2016-03-18
• 公開（公告）號(hào): CN105748415B
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡偉惠;金方
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海方予健康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/5575;A61K47/24;A23L33/12;A61P9/14;A61P9/10;A61P17/02;A61P29/00;A61P7/02;A61P9/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;王瑞琳

本發(fā)明提供一種前列地爾凍干微乳組合物，所述組合物包含前列地爾、非離子型乳化劑、硫酸軟骨素、陰離子型磷脂、凍干保護(hù)劑；其中，按質(zhì)量百分比計(jì)，各原料與成分的量為：前列地爾0.001?0.04％，非離子型乳化劑1?55％，陰離子型磷脂0.1?20％，油相0.6?28％，凍干保護(hù)劑5?98％；本發(fā)明所述組合物的包封率和穩(wěn)定性得到顯著提高，有利于降低游離藥物濃度，減少制劑的血管刺激性，更安全、更穩(wěn)定。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種組合物，具體涉及到一種前列地爾凍干微乳組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

前列地爾(PGE₁)是一種二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于不同種屬哺乳動(dòng)物的組織和體液中，為自身活性物質(zhì)之一。而外源性前列地爾作為一種血管擴(kuò)張劑及血小板聚集劑，藥理活性廣泛，目前已有多種劑型上市，包括注射劑類(注射用前列地爾粉針、前列地爾脂肪乳劑、注射用前列地爾干乳劑)、外用劑類(前列地爾尿道栓、前列地爾乳膏)，可用于：治療慢性動(dòng)脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛；治療心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植術(shù)后的抗栓治療，用以抑制移植后血管內(nèi)的血栓形成；治療動(dòng)脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時(shí)機(jī)手術(shù)治療；慢性肝炎的輔助治療；等等。

前列地爾的水溶性差，受熱易產(chǎn)生降解雜質(zhì)，對(duì)血管有強(qiáng)烈刺激性。例如，普通的注射用前列地爾凍干粉針劑具有極強(qiáng)的血管刺激性，在肺內(nèi)易滅活，其副作用主要有靜脈滴注時(shí)產(chǎn)生不同程度的灼樣腫脹痛或痰癢，沿靜脈的皮膚有時(shí)會(huì)出現(xiàn)“紅線”，滴注過快時(shí)疼痛則加重。疼痛和“紅線”一般會(huì)在停止注射后消失，但是嚴(yán)重者則出現(xiàn)非感染性靜脈炎。

將前列地爾分散于脂微球后，將會(huì)大大降低游離的前列地爾含量，從而減少對(duì)血管的刺激性。例如，北京泰德制藥生產(chǎn)的前列地爾注射液(商品名：凱時(shí))將前列地爾包裹在脂微球中，由此來抑制藥物在肺內(nèi)滅活，減少藥物對(duì)血管的刺激，使藥物存留體內(nèi)時(shí)間延長(zhǎng)，藥劑用量大大減少，療效得到提高。但是，該產(chǎn)品穩(wěn)定性很差，在0-5℃環(huán)境下保存時(shí)，前列地爾仍然容易降解為PGA₁，其藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定PGA₁含量不可超過3μg/mL(相對(duì)主藥含量高達(dá)60％)。重慶藥友生產(chǎn)的注射用前列地爾干乳劑將前列地爾分散于脂微球，由此來降低游離的前列地爾，減少對(duì)血管的刺激性，再將脂微球通過適當(dāng)?shù)氖侄卫鋬龈稍铮瑥亩苊飧邷販缇鷮?duì)前列地爾穩(wěn)定性的負(fù)面影響。這種劑型可將雜質(zhì)PGA₁控制在10％以內(nèi)，使前列地爾的穩(wěn)定性大大提高，但是發(fā)現(xiàn)其游離的前列地爾含量仍然較高，在臨床使用時(shí)血管刺激性仍然存在，給患者帶來不必要的痛苦；同時(shí)，該產(chǎn)品凍干復(fù)溶后會(huì)產(chǎn)生大于5μm的大乳滴，這可堵塞毛細(xì)血管，引起栓塞，存在較大的安全隱患。

目前已有一些專利申請(qǐng)公開了前列地爾的凍干微乳劑型。中國專利申請(qǐng)CN201110114324.4公開了一種前列地爾凍干微乳及其制備方法，在該制劑中使用甘油、PEG400、乙醇、丙二醇等短鏈醇作為助乳化劑，以及使用油酸鹽或膽鹽作為穩(wěn)定劑。但是，所述助乳化劑能增加前列地爾在水相中的溶解度，從而使微乳外水相中游離的前列地爾濃度增加，使包封率降低；同時(shí)，所述油酸鹽或膽鹽作為離子型表面活性劑，其在體內(nèi)有破壞紅細(xì)胞膜的潛在風(fēng)險(xiǎn)。中國專利申請(qǐng)CN201310027679.9公開了一種不含助乳化劑的前列地爾凍干微乳組合物。發(fā)現(xiàn)雖然這種劑型可降低水相中的游離藥物濃度，但其包封率低于95％，在臨床使用時(shí)血管刺激性仍然存在；同時(shí)，因該產(chǎn)品不含助乳化劑，其在制備過程需嚴(yán)格控制油水相混合的速度，且在形成微乳前溫度需控制在50℃以上，從而使部分藥物在制備過程中發(fā)生降解，不利于藥物質(zhì)量的控制。

一般認(rèn)為相比于脂質(zhì)微球注射液，前列地爾凍干微乳組合物的穩(wěn)定性顯著提高，有利于在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中減少前列地爾的降解，能夠延長(zhǎng)貨架期；同時(shí)，微乳為熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其復(fù)溶后產(chǎn)生大乳滴的可能性低，優(yōu)于前列地爾干乳劑。但是，現(xiàn)有的前列地爾凍干微乳組合物的缺陷在于：包封率低；游離的前列地爾對(duì)血管具有刺激性，不利于安全用藥；其在制備過程中溫度較高，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此，本領(lǐng)域仍然需要提供新型的更安全、穩(wěn)定的前列地爾凍干微乳組合物。