[發(fā)明專(zhuān)利]一種全乙酰基保護(hù)2,6-二脫氧α-葡萄糖醇苷的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610157339.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105693788A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張劍波;駱小勝;張婉;丁澤坤;陳和善
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07H15/04
• 分類(lèi)號(hào): C07H15/04;C07H15/18;C07H15/20;C07H1/00
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種全乙酰基保護(hù)2,6- 二脫氧α-葡萄糖醇苷的制備方法。

背景技術(shù)

2,6-二脫氧糖在很多天然產(chǎn)物和臨床藥物分子中廣泛存在，并且發(fā)揮著非 常重要的生物學(xué)作用，比如大環(huán)內(nèi)酯，蒽環(huán)類(lèi)抗生素，金霉酸，強(qiáng)心苷，季酮 酸等，分別對(duì)不同的疾病有很好的療效，激起了化學(xué)家和醫(yī)藥學(xué)家廣泛的興趣。 2，6-二脫氧糖苷鍵相對(duì)于普通的糖類(lèi)化合物而言，更加容易水解或降解破壞， 其合成也更加困難。Matsumura小組曾使用三氯化硼和三溴化硼在二氯甲烷為溶 劑的條件下，用于催化TBDMS-保護(hù)的葡萄糖、半乳糖給體同醇類(lèi)進(jìn)行反應(yīng)以 極佳的選擇性得到高產(chǎn)率的α-苷，但是該方法只能使用于一些簡(jiǎn)單的醇類(lèi)受體。 (Toshima,K.；Nagai,H.；Ushiki,Y.；Matsumura,S.Synlett.1998,1998,1007) Lowary小組使用2,3-脫水糖的方法，在Lewis酸的作用下先生成2-硫取代糖， 隨后用三正丁基氫化錫和AIBN的作用下還原得到2,6-二脫氧糖。此方法需要在 C-2位引入保護(hù)基團(tuán)，在糖苷化反應(yīng)結(jié)束之后再脫除，步驟繁瑣。(Hou,D.；Lowary, T.L.J.Org.Chem.2009,74,2278)Díaz小組使用糖烯原料與炔醇在PPh₃-HBr的 作用下反應(yīng)以極佳的選擇性得到88％的最終產(chǎn)物。但是該催化劑不穩(wěn)定，且較 為昂貴，進(jìn)一步的應(yīng)用受到里一定的限制(McDonald,F.E.；Reddy,K.S.；Diaz,Y. J.Am.Chem.Soc.2013,78,12469)。

現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)建2,6-二脫氧糖的方法有很多，且各有千秋，有些給體不穩(wěn)定 或者制備比較困難；有些給體活化困難；有些反應(yīng)選擇性和產(chǎn)率低或者普適性 差；有些體系所使用的試劑昂貴且不方便；有些反應(yīng)條件苛刻；甚至需要多步 反應(yīng)；有些反應(yīng)操作困難，難以同時(shí)保證較高的最終產(chǎn)率和立體選擇性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種全乙酰基保護(hù)2,6-二脫 氧α-葡萄糖醇苷的制備方法，采用三氟化硼乙醚為L(zhǎng)ewis酸催化劑進(jìn)行糖苷化 反應(yīng)，工藝簡(jiǎn)單、操作方便、選擇性好、收率高、生產(chǎn)成本低、反應(yīng)條件較溫 和以及避免了高毒化學(xué)原料的使用，是一種易于制備、受體穩(wěn)定且能夠在較溫 和的條件下以高收率和高選擇性的糖苷化反應(yīng)，具有綠色環(huán)保、經(jīng)濟(jì)高效且很 有應(yīng)用前景的2,6-二脫氧α-葡萄糖酚苷的制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案是：一種全乙酰基保護(hù)2,6-二脫氧α-葡萄糖醇苷的制備方法，其特點(diǎn)是以全酰化2,6-二脫氧葡萄糖為給體，甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、氯乙醇、三氟乙醇、三氯乙醇、苯甲醇、丙烯醇、戊烯醇、丙炔醇、異丙醇、仲丁醇、異辛醇、環(huán)己醇、薄荷醇或叔丁醇為受體，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將給體與受體按1:0.3～3摩爾比混合，攪拌下加入分子篩和有機(jī)溶劑，然后在三氟化硼乙醚的催化作用下進(jìn)行糖苷化的合成反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為-30～60℃，反應(yīng)時(shí)間為5～15分鐘，反應(yīng)結(jié)束后濾出分子篩，濾液經(jīng)濃縮提純后得產(chǎn)物為全乙酰基α-構(gòu)型的葡萄糖醇苷，所述分子篩與給體的質(zhì)量比為1～10:1；所述三氟化硼乙醚(BF₃·Et₂O)與給體的摩爾比為0.3～30:1；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、氯仿、乙醚、四氫呋喃、甲苯或丙酮，有機(jī)溶劑與給體的體積摩爾比為10～100L:1mol。

所述三氟化硼乙醚(BF₃·Et₂O)與給體的摩爾比優(yōu)選為0.8～2.0:1。

所述給體與有機(jī)溶劑的摩爾體積比優(yōu)選為1mol:30～50L。

所述給體與受體的摩爾比優(yōu)選為1:1.0～1.5。

所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為10～30℃。

所述分子篩與給體的質(zhì)量比優(yōu)選為2～5：1。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有工藝簡(jiǎn)單、操作方便，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)率高， 立體選擇性好，反應(yīng)條件更溫和，避免了高毒化學(xué)原料的使用，不污染環(huán)境， 是一種綠色環(huán)保、經(jīng)濟(jì)高效且很有應(yīng)用前景的2,6-二脫氧α-葡萄糖醇苷的制備 方法。

具體實(shí)施方式