[發明專利]一種甲基多巴的合成方法

有效

• 申請號: 201610156908.0
• 申請日: 2016-03-21
• 公開（公告）號: CN105693541B
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 帥放文;王向峰;章家偉
• 申請（專利權）人: 湖南湘易康制藥有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/47;C07C227/20;C07C229/36;C07C227/32
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技術領域

本發明公開了一種甲基多巴的合成方法，屬于有機合成領域。

背景技術

左旋甲基多巴是一種α2受體激動型心血管藥物。其結構式如下：

。

該品在體內產生代謝產物α-甲基去甲基去甲腎上腺素，阻斷中樞α受體，從而抑制對心、腎和周圍血管的交感沖動輸出，與此同時，周圍血管阻力及血漿腎素活性也降低，血壓因而下降。本品可用于治療高血壓，包括腎病時的高血壓。本品安全性高，是妊娠期伴有高血壓首選治療藥物。

現有技術中，甲基多巴的合成方法有以下幾種：

1、以藜蘆酮為原料，經海因中間體合成左旋甲基多巴：

。

2、以藜蘆酮為原料，經氨基腈中間體合成左旋甲基多巴：

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3、以丁香酚為原料合成左旋甲基多巴

。

上述多個反應中均有各自的優勢，但總體而言，反應中需要用到劇毒的氰化物，對于環境和操作條件均有一定影響。

發明內容

本發明公開了一種甲基多巴的合成方法，該合成路線不需使用劇毒的物質，具有清潔環保高效的優勢。

本發明公開的甲基多巴的合成方法，是以3，4-二甲氧基苯甲醛與2-乙酰氨基丙酸甲酯為合成起始原料，經縮合、還原、脫保護即得甲基多巴粗品，再經純化得甲基多巴純品。合成路線具有操作方便，產率高，工藝清潔等優點。

所述合成路線如下：

。

具體為：

（A）3，4-二甲氧基苯甲醛與2-乙酰氨基丙酸甲酯在非質子溶劑和堿性條件下發生縮合反應；

（B）向反應體系內加入對甲苯磺酰氯，反應后加入硼氫化鈉繼續反應以還原羥基；

（C）向反應體系內加入強酸，并加熱回流使各保護基脫去得甲基多巴粗品；

（D）取成品粗品，使用重結晶法提純，得甲基多巴純品。

進一步的，步驟（A）中所用的非質子溶劑為二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氫呋喃，所述的堿為甲醇鈉或甲醇鉀。反應溫度為10-30℃，反應時間在1.5h~3h。加入原料3，4-二甲氧基苯甲醛、2-乙酰氨基丙酸甲酯和堿的的摩爾比為1：1~1.1：0.8~1.1。

進一步的，步驟（B）中加入對甲苯磺酰氯的量與3，4-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為0.9~1.08：1，在加入對甲苯磺酰氯時，還可以加入與對甲苯磺酰氯等摩爾的縛酸劑，如三乙胺等弱堿性的物質。

進一步的，步驟（C）中所述的強酸為質量分數為47%的氫溴酸水溶液或質量分數為57%的HI水溶液。

本發明的有益效果在于：

（1）避免使用了劇毒的氰化物，完成了甲基多巴的合成，有利于生產條件的改善，降低了環境壓力；

（2）反應產率較高，條件溫和，原料來源廣泛，成本較低。

具體實施方式

以下通過數個具體實施例以進一步說明本發明方案。應當理解，本發明沒有窮舉也不可能窮舉所有的實施例，所舉出的例子僅為幫助理解本發明的含義，任何基于此所做出的有限次改進，應當都在本發明的保護范圍之內。

所用原料來源：

3，4-二甲氧基苯甲醛，CAS號120-14-9，為市售工業品。

2-乙酰氨基丙酸甲酯，CAS號26629-33-4，為市售工業品。

其余均為常用化工原料或試劑。

實施例1

（A）稱取3，4-二甲氧基苯甲醛16.6g（0.1mol），甲醇鈉5.4g（0.1mol），投入經干燥的二甲基甲酰胺150ml中，攪拌使溶解完全，將反應器置于冷水浴中控制溫度在20℃左右，稱取2-乙酰氨基丙酸甲酯14.5g（0.1mol），分批逐次加入反應器內，攪拌反應，于至少5分鐘加完。全部加完后，維持溫度攪拌反應1.5h。反應結束后，加冷水使中間體析出，過濾并用冷水洗滌固體數次。

（B）將（A）中獲得的中間體轉移至反應器中，加入二氯甲烷150ml使溶解，向反應器內加入對甲苯磺酰氯19.1g（0.1mol），三乙胺10.1g（0.1mol），攪拌反應2h后，加入硼氫化鈉4g，繼續反應1h。反應結束后，加冷水水并充分攪拌，分液棄去水層，取有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得中間體；