[發(fā)明專利]一種苯丙素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610154854.4
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105687217A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張鵬;彭開鋒;林麗美;伍實花;夏博候;佘娜;顏利玲
• 申請（專利權(quán)）人: 株洲千金藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61K36/758;A61P29/00;A61P19/02;A61P15/00;A61P15/14;A61P11/04;C07H15/203;C07H1/08
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 任重;馮振寧

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種苯丙素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。該苯丙素類化合物顯示出可以抑制細(xì)胞炎癥因子TNF?α，IL?1β，IL?6的表達(dá)作用，具有對羥基自由基的(?OH)的抑制作用，進而具有抗炎及抗氧化活性，為炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關(guān)節(jié)炎等疾病的治療藥物的開發(fā)提供方向。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種苯丙素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

從天然藥物中提取分離得到的成分結(jié)構(gòu)多樣、活性顯著，對其進行分離純化、結(jié)構(gòu)修飾、改造和全合成，一直是新藥研發(fā)的一個主要思路。

TNF-α：是一種能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞無明顯毒性的細(xì)胞因子，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤作用最強的生物活性因子之一，然而其毒副作用也非常嚴(yán)重。

IL-1β：在局部低濃度時協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進B細(xì)胞增殖和分泌抗體，進行免疫調(diào)節(jié)。大量產(chǎn)生時有內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成，引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。

IL-6：人類IL-6基因位于第7號染色體上；IL-6分子量在21～30KD之間。主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。能夠刺激活化B細(xì)胞增殖，分泌抗體；刺激T細(xì)胞增殖及CTL活化；刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；促進血細(xì)胞發(fā)育。

IL-6可由多種細(xì)胞合成，包括活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核－巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等。IL-6作用的靶細(xì)胞很多，包括巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、靜止的T細(xì)胞、活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞等；其生物效應(yīng)也十分復(fù)雜。

OH為生物系統(tǒng)中最具活性的活性氧物質(zhì)，能導(dǎo)致細(xì)胞及生物體內(nèi)DNA，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化損傷。

因此，尋求新的化合物，能抑制細(xì)胞炎癥因子TNF-α，IL-1β，IL-6的表達(dá)作用，抑制羥基自由基(-OH)的活性，應(yīng)用于炎癥性疾病的治療，是非常有必要的。

千斤拔藥材為豆科(Leguminosae)千斤拔屬(Flemingl.Roxb.或Moghania)植物大葉千斤拔(Moghaniamacrophylla(Willd.)O.Kuntze)的干燥根，在我國主要分布于東南部地區(qū)。該植物在中國植物志(1995，41:313)、臺灣植物志(1977，3:258)、海南植物志(1965，2:311)、《中國高等植物圖鑒》(1972，2:510)、中國主要植物圖說(1955，pp707)和廣州植物志(1956，pp361)中均有收錄。千斤拔藥材為廣西地區(qū)的道地藥材，史載于《植物名實圖考》，有著廣泛的民間用藥基礎(chǔ)。其性味甘，微澀，平，具有清熱除濕等功效，主要用于治療風(fēng)濕骨痛、跌打損傷、慢性腎炎、痛經(jīng)和白帶多等婦科疾病。該藥材目前已收載入2005年版《中國藥典》附錄。

大葉千斤拔已報道的成分主要有黃酮類、甾類、萜類、蒽醌類、揮發(fā)油類成分，均具有一定的藥理活性，其藥理活性多樣，報道較多的有神經(jīng)保護作用，抗炎、抗氧化作用，對病原微生物的驅(qū)蟲作用、類激素作用、細(xì)胞毒作用，抗菌作用以及免疫增強作用、抗疲勞作用。

千斤拔目前廣泛應(yīng)用于婦科、風(fēng)濕痹痛等類型的中成藥生產(chǎn)，如婦科千金片、婦科千金膠囊、金雞沖劑、金雞膠囊等，此類中成藥主要用于婦科病(痛經(jīng)、子宮寒冷不孕、子宮下垂、盆腔炎、乳腺炎、白帶多、產(chǎn)后血虛、關(guān)節(jié)痛、產(chǎn)后腰膝痛、缺乳和乳瘡等)，虛弱貧血(婦女貧血，氣血虛弱和病后氣虛等)。近年來，臨床報道較多的是婦科千金片在治療婦科炎癥方面的作用。

目前，在千斤拔的文獻中，報道苯丙素類化合物的文獻極少，尋找有效的苯丙素類新化合物，對其進行分離純化、結(jié)構(gòu)修飾和合成，開發(fā)新藥，應(yīng)用于炎癥性疾病的治療，意義重大。

發(fā)明內(nèi)容