[發(fā)明專利]一種絲氨酸制備雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610153911.7
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105777611A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李堅(jiān)軍;周章興;陳捷;孫堅(jiān);季友衛(wèi);蘇為科
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);浙江昌明藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，特別是以絲氨酸為原料制備雷米普利關(guān)鍵中間體2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽或芐酯鹽酸鹽的合成方法。

背景技術(shù)

雷米普利(Ramipril)是一種長效、強(qiáng)效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，是安萬特公司全球產(chǎn)品之一，由其前身赫司特公司(EP0079022)研制開發(fā)的一種治療中輕度及原發(fā)性高血壓和惡性充血性心力衰竭的首選藥物。本品具有起效快、持續(xù)時(shí)間長、組織特異性高及耐受性好、毒副作用低等特點(diǎn)。化學(xué)名為：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸，CAS號：87333-19-5，結(jié)構(gòu)如下所示：

本文選擇雷米普利關(guān)鍵中間體I的合成進(jìn)行工藝研究。

化合物(Ⅰ)是制備雷米普利的關(guān)鍵中間體，經(jīng)過拆分后與丙氨酸側(cè)鏈縮合得到雷米普利。目前關(guān)于化合物(Ⅰ)的合成方法較多。

2009年，蔡萬煜等報(bào)道了從氰基乙酸乙酯出發(fā)通過水解、甲醛縮合、N-環(huán)戊烯嗎啉加成、霍夫曼降解、環(huán)化酯化還原得到化合物(Ⅰ)的方法，該方法原料簡單易得，操作簡便，第一步使用的三甲基氯硅烷較昂貴，第二步的雙鍵形成較為困難(CN101514181A)，反應(yīng)路線如Scheme1：

2011年，G.C.M.Kondaiah等報(bào)道了環(huán)戊酮與SAMP縮合、LDA還原、親核取代、酸水解、環(huán)合、氫化還原得到化合物(Ⅰ)的方法，此路線中的SAMP,LDA,以及第三步碘代羧酸酯原料較貴，且收率較低不利于工業(yè)化生產(chǎn)(SyntheticCommunications,41:1186–1191,2011)。反應(yīng)路線如Scheme2：

2011年，凱瑞公司報(bào)道了以Vilsmeier試劑為氯代試劑對環(huán)戊酮進(jìn)行增碳反應(yīng)，再與苯甲酰甘氨酸進(jìn)行ErlenmeyerPlochl反應(yīng)，之后進(jìn)行醇解、氫化、水解、環(huán)合和氫化得到化合物(Ⅰ)(US2011257408A1)。但是濃硫酸使用量較大，第五步反應(yīng)碳化比較嚴(yán)重，反應(yīng)路線如Scheme3：

近年來，隨著雷米普利的市場需求量不斷增加，醫(yī)藥工業(yè)市場亟需對生產(chǎn)工藝的進(jìn)一步開發(fā)，需要一種綠色、高效、簡便的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)上存在的上述問題，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種從絲氨酸(Ⅱ)出發(fā)制備雷米普利中間體2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽或芐酯鹽酸鹽(Ⅰ)的方法，該方法具有成本低，收率高，三廢污染少，適用于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。

所述的一種絲氨酸制備雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法，雷米普利關(guān)鍵中間體為2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽或芐酯鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如(Ⅰ)所示，其特征在于以如(Ⅱ)所示的絲氨酸為起始原料，依次通過酯化、酰氯酰化、脫酸、邁克爾加成、水解及氫化還原得到雷米普利關(guān)鍵中間體，

其中R為H或芐基。

所述的絲氨酸制備雷米普利關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于具體包括如下步驟：

步驟A：將醇R₁OH與酸在冰水浴條件下攪拌，再將絲氨酸(Ⅱ)加入后升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)10-24h，用薄層色譜跟蹤反應(yīng)至原料消失，冷卻、濃縮、用二氯甲烷重結(jié)晶得到化合物(Ⅲ)；

步驟B：在冰水浴條件下將步驟A得到的化合物(Ⅲ)與有機(jī)溶劑、堿混合攪拌后，再將酰氯R₂COCl滴加到該反應(yīng)體系中，滴加完畢后升溫至20～60℃反應(yīng)，用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，萃取、濃縮、干燥后得到化合物(Ⅳ)；

步驟C：將步驟B得到的化合物(Ⅳ)在堿性條件下在冰浴進(jìn)行脫酸反應(yīng)，用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，萃取、干燥、濃縮得到化合物(Ⅴ)；

步驟D：在有機(jī)溶劑中，將步驟C得到的化合物(Ⅴ)與N-環(huán)戊烯嗎啉在堿性條件下回流反應(yīng)，用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，萃取、干燥、濃縮后得到化合物(Ⅵ)；

步驟E：在有機(jī)溶劑中，將步驟D得到的化合物(Ⅵ)先與芐醇在酸性條件下反應(yīng)，之后在有機(jī)溶劑中，Pd/C催化下氫化還原，用薄層色譜跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濃縮得到化合物(Ⅰ)；

其反應(yīng)方程式如下：