[發明專利]一種絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201610153911.7
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105777611A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 李堅軍;周章興;陳捷;孫堅;季友衛;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江昌明藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

1.一種絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法，雷米普利關鍵中間體 為2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽或芐酯鹽酸鹽，其結構式如(Ⅰ)所 示，其特征在于以如(Ⅱ)所示的絲氨酸為起始原料，依次通過酯化、酰氯 酰化、脫酸、邁克爾加成、水解及氫化還原得到雷米普利關鍵中間體，

其中R為H或芐基。

2.根據權利要求1所述的絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法，其 特征在于具體包括如下步驟：

步驟A：將醇R₁OH與酸在冰水浴條件下攪拌，再將絲氨酸(Ⅱ)加入后 升溫回流反應，反應10-24h，用薄層色譜跟蹤反應至原料消失，冷卻、濃縮、 用二氯甲烷重結晶得到化合物(Ⅲ)；

步驟B：在冰水浴條件下將步驟A得到的化合物(Ⅲ)與有機溶劑、堿混 合攪拌后，再將酰氯R₂COCl滴加到該反應體系中，滴加完畢后升溫至 20～60℃反應，用薄層色譜跟蹤反應，反應結束后，萃取、濃縮、干燥后得到 化合物(Ⅳ)；

步驟C：將步驟B得到的化合物(Ⅳ)在堿性條件下在冰浴進行脫酸反應， 用薄層色譜跟蹤反應，反應結束后，萃取、干燥、濃縮得到化合物(Ⅴ)；

步驟D：在有機溶劑中，將步驟C得到的化合物(Ⅴ)與N-環戊烯嗎啉 在堿性條件下回流反應，用薄層色譜跟蹤反應，反應結束后，萃取、干燥、 濃縮后得到化合物(Ⅵ)；

步驟E：在有機溶劑中，將步驟D得到的化合物(Ⅵ)先與芐醇在酸性 條件下反應，之后在有機溶劑中，Pd/C催化下氫化還原，用薄層色譜跟蹤反 應，反應結束后，過濾，濃縮得到化合物(Ⅰ)；

其反應方程式如下：

3.根據權利要求2所述的絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法，其 特征在于步驟A中，所述絲氨酸為DL-絲氨酸、D-絲氨酸或L-絲氨酸中的任 意一種或幾種組合，酸為二氯亞砜，絲氨酸與酸的投料摩爾比為1:1.0～2.0， 優選1:1.2～1.5。

4.根據權利要求2所述的絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法，其 特征在于步驟A中，R₁OH中的R₁基團為C₁-C₆的脂肪烷基，優選為CH₃、 C₂H₅、異丙基或環己基，R₁OH既作為反應原料，又作為溶劑，體積用量以絲 氨酸(Ⅱ)的質量計為4～20mL/g,優選為8～15mL/g。

5.根據權利要求2所述的絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法，其 特征在于步驟B中，R₂COCl中的R₂基團為C₁-C₆的脂肪基團或C₈以下的芳 香族基團，優選為CH₃、C₂H₅、異丙基、環己基或苯基，投料摩爾比化合物 (Ⅲ)：酰氯為1:2～4，優選為1:2.5～3。

6.根據權利要求2所述的絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法，其 特征在于步驟B中，有機溶劑選自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯 乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一種或一種以上的混合試劑，優 選為甲苯；堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉或DBU，投料 摩爾比化合物(Ⅲ)：堿為1:3～6，優選為1:3～4。

7.根據權利要求2所述的絲氨酸制備雷米普利關鍵中間體的合成方法，其 特征在于步驟C中，有機溶劑選自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯 乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一種或一種以上的混合試劑，優 選為乙酸乙酯；有機溶劑的體積用量以化合物(Ⅳ)的質量計為4～30mL/g， 優選為6～25mL/g；堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或DBU，投料摩 爾比為化合物(Ⅳ)：堿為1:1～4，優選為1:1～2.5。