[發(fā)明專利]博舒替尼的新晶型及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610153746.5
• 申請(qǐng)日: 2016-03-16
• 公開（公告）號(hào): CN105646345A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊志清;許金溢;羅恒磊;張亮;王波;張相洋;成碟;駱紅英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/54
• 分類號(hào): C07D215/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域。更具體的說，本發(fā)明涉及博舒替尼新晶型及其 制備方法。

技術(shù)背景

博舒替尼化學(xué)名為：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，其結(jié)構(gòu)式：

博舒替尼是一種強(qiáng)效的蛋白激酶抑制劑，既能抑制多種人腫瘤細(xì)胞中 Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab1底物的磷酸化過程。該藥由 美國輝瑞旗下的惠氏制藥公司開發(fā)，于2012年9月4日在美國首次上市， 被批準(zhǔn)用于慢性期、加速期或急變期費(fèi)城染色體呈陽性的慢性粒細(xì)胞白血 病(CML)成年患者的治療。大部分CML患者患有被稱為費(fèi)城染色體的基因突 變，這導(dǎo)致骨髓產(chǎn)生酪氨酸激酶。這種酶觸發(fā)骨髓產(chǎn)生過多的畸形不健康 的白細(xì)胞即粒細(xì)胞。粒細(xì)胞可以對(duì)抗感染。博舒替尼通過阻斷酪氨酸激酶 刺激骨髓加速產(chǎn)生畸形不健康的粒細(xì)胞的信號(hào)而發(fā)揮作用。

專利CN101792416中公開了博舒替尼的合成方法，以及專利 CN10248047中公開了博舒替尼的五種晶型。但對(duì)于多晶型藥物而言，不同 的晶型可以具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，包括熔點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解 度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)直接影響到原 料藥和制劑的處理，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度。因 此，對(duì)于藥物制劑來說，開發(fā)具有良好穩(wěn)定性、優(yōu)良溶解性和溶出度的新 晶型以滿足作為藥物的嚴(yán)苛需求十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及博舒替尼的三種新晶型，分別為晶型A、晶型B和晶型C， 以及三種新晶型的制備方法。其中，所述晶型A為乙醇溶劑化物、晶型B 為五水合物、晶型C為正丁醇溶劑化物。

本發(fā)明的目的之一在于提供一種博舒替尼晶型A

本發(fā)明所提供的一種博舒替尼晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ(°) 值為：5.6±0.2、11.8±0.2、16.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2、24.9 ±0.2、27.0±0.2處具有特征峰。

在一方面中，本發(fā)明所提供的博舒替尼晶型A的X-射線粉末衍射圖譜 在2θ(°)值為：10.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、19.5±0.2、21.3 ±0.2、21.8±0.2處也具有特征峰。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所提供的博舒替尼晶型A的X-射線粉末衍射圖譜具有如下表1所示的2θ、和相對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)：

表1

非限制性地，本發(fā)明的博舒替尼晶型A具有如圖1所示的X-射線粉末 衍射譜圖。

此外，本發(fā)明的博舒替尼晶型A，可以用KBr壓片測得的紅外吸收?qǐng)D 譜表征，在約3383.27cm^-1±2cm^-1、1461.04cm^-1±2cm^-1、1425.59cm^-1±2cm^-1、1371.58cm^-1±2cm^-1、1134.61cm^-1±2cm^-1處有吸收峰。