[發(fā)明專利]一種磷脂修飾的介孔硅納米粒的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610152991.4
• 申請(qǐng)日: 2016-03-17
• 公開（公告）號(hào): CN107198678A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李馨儒;劉艷;陳蒙蒙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K47/24;A61K49/00;A61K47/69;A61K47/54
• 代理公司: 北京萬象新悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11360
• 代理人: 蘇愛華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及磷脂修飾的介孔硅納米粒的制備方法

背景技術(shù)

難溶性藥物常常由于生物利用度較低，應(yīng)用受到限制。因此，許多研究致力于尋找新方法，開發(fā)新技術(shù)來增大難溶性藥物的溶解度，加快藥物的溶出速率，從而達(dá)到提高藥物生物利用度的目的。納米技術(shù)(nanotechnology)是指在納米尺寸(從幾納米到幾百納米)范圍內(nèi)，研究納米材料(如金屬、金屬氧化物、碳材料和半導(dǎo)體材料)因結(jié)構(gòu)和組成而展現(xiàn)出新穎的物理、化學(xué)、生物學(xué)特性的技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于催化、分離、傳感器、光學(xué)、能源、電子等領(lǐng)域。隨著納米技術(shù)的飛速發(fā)展，納米材料因其優(yōu)良的物理化學(xué)性能在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，已被廣泛應(yīng)用于藥物/基因傳遞、疾病治療(抗腫瘤、抗HIV、血液純化、抗心血管疾病等)、疾病診斷及成像、以及組織工程修復(fù)等。近年來，納米技術(shù)的發(fā)展為提高難溶性藥物的生物利用度提供了多種策略選擇和技術(shù)支持。其中，幾個(gè)主要的改善藥物生物利用度的途徑有：(1)增大藥物粉末的比表面積；(2)提高藥物的潤(rùn)濕性和孔隙率；(3)改善藥物的晶形狀態(tài)；(4)設(shè)計(jì)新型納米材料。

納介孔納米二氧化硅，一種比較“硬”的親水性納米材料，因其多空孔結(jié)構(gòu)，可將難溶性藥物吸附于內(nèi)表面，可極大地增加藥物與溶劑的接觸面積，提高疏水性藥物的可潤(rùn)濕性和多孔性；此外，其介孔結(jié)構(gòu)具有可調(diào)性，可擁有較大的孔容量，增加藥物的負(fù)載率；介孔納米二氧化硅的納米級(jí)介孔可改變藥物的存在狀態(tài)，使藥物由晶形轉(zhuǎn)化為無定型態(tài)，從而有利于藥物的溶出。此外，介孔納米二氧化硅物理化學(xué)穩(wěn)定性較好，并具有較好的生物相容性，有研究表明，納米尺寸的介孔納米二氧化硅可經(jīng)內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞，隨后可被機(jī)體降解為硅離子經(jīng)肝臟、腎臟等排泄器官排出體外，具有良好的生物安全性。介孔硅納米粒子因其獨(dú)特的優(yōu)良性能，如合成方法簡(jiǎn)單易行、重復(fù)性好、納米粒子尺寸及介孔孔徑均一可調(diào)、比表面積高、孔體積大、表面易進(jìn)行功能化修飾、具有良好的生物相容性、能夠有效負(fù)載診療制劑，而被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建藥物控制釋放系統(tǒng)。

然而，由于生理?xiàng)l件下離子強(qiáng)度較高，介孔納米二氧化硅粒子之間很容易發(fā)生聚集，從而影響藥物的吸收，而且會(huì)在很大程度上增大藥物的毒性。此外，吸附在介孔納米二氧化硅外表面的藥物在釋放的初始階段容易產(chǎn)生突釋效應(yīng)，引發(fā)藥物的毒性反應(yīng)。

為改善介孔納米二氧化硅的這些弱點(diǎn)，提高其可應(yīng)用性，相當(dāng)多的研究工作是針對(duì)其表 面進(jìn)行功能化修飾，包括氨基化、羧基化、硫醇化、磷酸化等功能基團(tuán)的修飾，以及采用葉酸、PEG、PEG-PEI共聚物、透明質(zhì)酸、磷脂分子等大分子進(jìn)行的表面修飾。本發(fā)明采用磷脂雙分子層進(jìn)行修飾，將脂質(zhì)體與介孔納米二氧化硅相結(jié)合，形成一種介孔硅核外包磷脂雙分子層的新型的、多功能納米結(jié)構(gòu)—protocells。磷脂雙分子層具有流動(dòng)性、可變形性等“軟”的性質(zhì)，與較“硬”的介孔納米二氧化硅結(jié)合，可將兩種納米結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，形成具有以下特點(diǎn)的新型納米結(jié)構(gòu)：(1)磷脂雙分子層可減少負(fù)載藥物的突釋效應(yīng)，同時(shí)保留載藥能力強(qiáng)、緩控釋、改變藥物晶形等特征；(2)由于磷脂雙分子層的存在，生理?xiàng)l件下，粒子更加穩(wěn)定；(3)由于磷脂雙分子層的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)類似，使納米粒與細(xì)胞膜具有更好的親和性，攝取量增加，生物利用度得到提升；(4)介孔硅可非特異性吸附蛋白分子，在口服經(jīng)腸道吸收時(shí)會(huì)吸附腸道黏液蛋白從而引發(fā)粒子粒徑增大甚至聚集，磷脂雙分子層的存在可減少蛋白吸附，維持粒子的納米分散狀態(tài)。(5)磷脂雙分子層的存在使納米粒的表面易于進(jìn)行針對(duì)各種應(yīng)用的功能化修飾。在口服應(yīng)用中，可在納米粒的表面修飾小分子PEG，進(jìn)一步減少黏液蛋白對(duì)納米粒的影響。也可在納米粒的表面修飾泊洛沙姆F127，構(gòu)建黏膜穿透性納米粒，或在納米粒表面修飾凝集素、糖類、抗體等具有黏附性質(zhì)的分子，構(gòu)建黏膜粘附性納米粒。

本發(fā)明用磷脂對(duì)介孔硅納米粒的表面進(jìn)行修飾，制備具有特定結(jié)構(gòu)和性能的多功能藥物載體，為疾病治療和診斷提供了更多思路。

發(fā)明內(nèi)容